シカゴ大学の研究者が開発した新しい統計ツールは、病気の原因となる遺伝的変異を見つける能力を向上させます。 このツールは、2024 年 1 月 26 日に発行された新しい論文で説明されています。 自然遺伝学ゲノムワイド関連研究 (GWAS) のデータと遺伝子発現の予測を組み合わせて、偽陽性の数を制限し、疾患の原因遺伝子とバリアントをより正確に特定します。
GWAS は、最も一般的な病気を含む、さまざまな人間の形質に関連する遺伝子を特定するために一般的に使用されるアプローチです。 研究者は、たとえば、特定の疾患を患っている大規模な人々のゲノム配列を、健康な人の別の配列セットと比較します。 疾患群で特定された差異は、その疾患のリスクを高める遺伝的変異を示している可能性があり、さらなる研究が必要です。
しかし、人間の病気のほとんどは、単一の遺伝子変異によって引き起こされるわけではありません。 むしろ、それらは複数の遺伝子、環境要因、その他の多数の変数の複雑な相互作用の結果です。 その結果、GWAS は多くの場合、疾患に関連するゲノム内の多くの領域にわたる多くのバリアントを特定します。 ただし、GWAS の制限は、因果関係ではなく関連性のみを識別することです。 典型的なゲノム領域では、連鎖不平衡と呼ばれる現象により、多くの変異体が互いに高度に相関しています。 これは、DNA が個々の遺伝子ではなくブロック全体で世代から次の世代に受け継がれるため、近くにある変異は相互に相関する傾向があるためです。
ブロック内には病気のリスクと相関する多数の遺伝的変異が存在する可能性がありますが、どれが実際に原因となる変異であるかはわかりません。 それが GWAS の根本的な課題、つまり、関連性から因果関係へどのように移行するかということです。」
Xin He博士、人類遺伝学の准教授、新しい研究の主任著者
問題をさらに難しくしているのは、遺伝子変異のほとんどが非コーディングゲノムに位置しているため、その影響を解釈することが困難であるということです。 これらの課題に対処するための一般的な戦略は、遺伝子発現レベルを使用することです。 発現量的形質遺伝子座 (eQTL) は、遺伝子発現に関連する遺伝的変異です。
eQTL データを使用する理論的根拠は、疾患に関連するバリアントが何らかの遺伝子 X の eQTL である場合、X はバリアントと疾患の間の関連性がある可能性があるということです。 ただし、この推論の問題は、近くの変異体や他の遺伝子の eQTL が、疾患に直接影響を及ぼしながら遺伝子 X の eQTL と相関し、偽陽性を引き起こす可能性があることです。 eQTL データを使用して GWAS からリスク遺伝子を指名する多くの方法が開発されていますが、それらはすべて、近隣の関連性による交絡というこの根本的な問題に悩まされています。 実際、既存の方法では 50% 以上の確率で偽陽性遺伝子が生成される可能性があります。
新しい研究では、ヒー教授とラルフ・W・ジェラルド教授兼統計学部長兼人類遺伝学教授のマシュー・スティーブンス博士が、因果トランスクリプトーム全体関連研究（cTWAS）と呼ばれる新しい手法を開発した。高度な統計手法を使用して誤検知率を削減します。 新しい cTWAS モデルは、一度に 1 つの遺伝子だけに焦点を当てるのではなく、複数の遺伝子とバリアントを考慮します。 ベイジアン重回帰モデルを使用すると、交絡する遺伝子や変異体を取り除くことができます。
「一度に1つずつ調べれば偽陽性が生じる可能性があるが、近くにある遺伝子と変異をすべて一緒に調べれば、原因遺伝子を見つけられる可能性がはるかに高くなる」と同氏は語った。
この論文は、LDL コレステロール レベルの遺伝学を研究することにより、この新しい技術の有用性を実証しています。 一例として、既存の eQTL 手法では DNA 修復に関与する遺伝子が指定されていましたが、新しい cTWAS 手法では、高コレステロールの治療に使用される一般的な薬剤であるスタチンの標的遺伝子の異なる変異体が指摘されました。 合計で、cTWAS は LDL の推定原因遺伝子を 35 個特定しましたが、その半分以上はこれまで報告されていませんでした。 これらの結果は、LDL の新しい生物学的経路と潜在的な治療標的を示しています。
cTWAS ソフトウェアは、He の研究室 Web サイトからダウンロードできるようになりました。 彼は、複数の組織タイプからの eQTL を使用するだけでなく、スプライシングやエピジェネティクスなどの他のタイプの「オミクス データ」を組み込む機能を拡張するために、この機能の開発を継続したいと考えています。
「このソフトウェアを使えば、遺伝的変異を表現型に結びつける分析ができるようになる。これこそが、この分野全体が直面している重要な課題だ」と彼は語った。 「私たちは今、こうしたつながりを作るためのはるかに優れたツールを手に入れました。」
ソース：
参考雑誌:
趙、S、 他。 （2024年）。 トランスクリプトーム全体の関連研究において遺伝的交絡因子を調整することで、複雑な形質のリスク遺伝子の発見が向上します。 自然遺伝学。 doi.org/10.1038/s41588-023-01648-9。
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#新しい統計ツールにより病気の原因となる遺伝的変異を見つける能力が向上します
2024-01-27 03:51:00