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2026-01-17 08:02:00
一部の遺伝病は、有害な変異の蓄積が自動的に病気を悪化させるという考えに基づいて評価されていますが、新しいデータは、この論理が普遍的に有効ではないことを示しています。特定の状況では、有害と考えられる 2 つの変異体の組み合わせにより、逆説的に、タンパク質が正常に機能する可能性があります。
パシフィック・ノースウェスト研究所（PNRI）の研究者らは、遺伝的変異は必ずしも独立して作用するとは限らず、それらが組み合わさった影響は個別に推定されたものとは異なる可能性があることを示した。
彼らの勉強 は、尿素サイクルを通じて体内から有毒なアンモニアを除去するために不可欠なアルギニノコハク酸リアーゼ (ASL) と呼ばれるヒトの酵素を分析しました。
この酵素の活性を低下させる遺伝子変異は、まれで致命的な可能性のある代謝疾患である尿素サイクル障害に関与していることが知られています。
研究者らは、ASL遺伝子の数千の個々の変異体および変異体の組み合わせの機能的影響を実験的に測定し、個別に見ると有害である変異体のペアの60％以上が、一緒にすると酵素の活性を正常と考えられるレベルに戻すことに成功したことを発見した。この現象は、ある変異体によって生じた欠陥が、同じタンパク質の異なる領域にある別の変異体によって補われる状況を表します。
この現象は遺伝子内相補性と呼ばれます。同じ遺伝子内にある 2 つの異なる変異が細胞内に一緒に存在する場合、それらが互いに「補い合う」という遺伝現象です。それぞれの突然変異は、個別に考えれば欠陥のあるタンパク質につながりますが、それらを組み合わせることで、機能的または部分的に機能的なタンパク質を得ることができます。
この概念は 1964 年にフランシス クリックとレスリー オルゲルによって理論的に提案されましたが、これまで体系的にテストされておらず、大規模な頻度や予測可能であることが実証されていませんでした。
この研究の著者らは、これらの結果は特定の遺伝子の遺伝的リスク予測の古典的なモデルの限界を示していると指摘している。
これらの相互作用を予測可能にするために、研究チームは、2 つの変異体がタンパク質の機能を回復するかどうかを正確に予測できる人工知能 (AI) ベースのモデルを開発しました。
このモデルは、ASL 酵素と分析された 2 番目のヒト酵素であるフマラーゼの場合、ほぼ 100% の精度に達しました。これは、これらの相互作用パターンがヒトゲノム内の他の遺伝子の場合にも発生する可能性があることを示唆しています。
研究者らは、ヒト遺伝子の約 4% が、変異体間のこの種の相互作用を可能にする構造的特徴を持っていると推定しています。
これらの遺伝子の場合、標準的な遺伝的予測では、特に同じ遺伝子の 2 つの異なる変異体を保有する人々の場合、病気のリスクが過大評価される可能性があります。
この参考研究は、パシフィック ノースウェスト研究所のダドリー研究所チームが、国立小児病院、セント ジュード小児研究病院、ジョージ メイソン大学、ワシントン大学の専門家と協力して実施し、 米国科学アカデミー紀要 – PNAS。
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