近年、公衆衛生対策、監視、ワクチン接種により、ヒトインフルエンザウイルスA型およびB型によって引き起こされる季節性インフルエンザの流行の影響を大幅に軽減することができました。しかし、ヒトを含む哺乳類における鳥インフルエンザA型（一般に「鳥インフルエンザ」として知られています）の発生の可能性は、公衆衛生にとって大きな脅威となります。
EMBL グルノーブルの Cusack グループは、インフルエンザ ウイルスの複製プロセスを研究しています。このグループの新しい研究では、鳥インフルエンザ ウイルスが哺乳類細胞内で複製できるようになるために起こるさまざまな変異について明らかにしています。
鳥インフルエンザの菌株の中には、重篤な病気や死亡を引き起こすものもあります。幸い、鳥と哺乳類の間には生物学的にかなりの違いがあるため、鳥インフルエンザが鳥から他の種に広がることは通常ありません。哺乳類に感染するには、鳥インフルエンザウイルスは、細胞に侵入する能力とその細胞内で複製する能力という 2 つの主な障壁を克服するために変異する必要があります。流行病やパンデミックを引き起こすには、人間間で感染する能力も獲得する必要があります。
しかし、野生および家畜の哺乳類が鳥インフルエンザに散発的に感染することは、ますます一般的になりつつあります。特に懸念されるのは、米国で最近、鳥インフルエンザ H5N1 株が乳牛に予期せず感染したことで、この株は牛の間で風土病になる恐れがあります。このため、人間への適応が促進される可能性があり、実際に人間への感染例がいくつか報告されていますが、これまでのところ症状は軽度です。
このプロセスの中心にあるのは、宿主細胞内でウイルスの複製を統括する酵素であるポリメラーゼです。この柔軟なタンパク質は、感染中に実行するさまざまな機能に応じて自らを再配置することができます。これらの機能には、転写（ウイルス RNA をメッセンジャー RNA にコピーしてウイルス タンパク質を作成する）と複製（ウイルス RNA のコピーを作成して新しいウイルスにパッケージ化する）が含まれます。
ウイルスの複製は、2 つのウイルスポリメラーゼと宿主細胞タンパク質 ANP32 が関与するため、研究が複雑なプロセスです。これら 3 つのタンパク質は、複製を実行する分子マシンである複製複合体を形成します。ANP32 は「シャペロン」として知られており、特定の細胞タンパク質の安定剤として機能します。これは、重要な構造である長い酸性尾部のおかげです。2015 年に、ANP32 がインフルエンザウイルスの複製に不可欠であることが発見されましたが、その機能は完全には理解されていませんでした。
ジャーナルに掲載された新しい研究の結果 ネイチャーコミュニケーションズ、 ANP32は2つのウイルスポリメラーゼ（と呼ばれる）の間の橋渡しとして機能することを示している。 レプリカーゼ そして エンカプシダーゼ。 これらの名前は、ポリメラーゼが2つの異なる機能を果たすために採用する2つの異なる構造を反映しています。ウイルスRNAのコピーを作成します（レプリカーゼ) と ANP32 の助けを借りてコピーを保護コーティングで包みます (エンカプシダーゼ）。
ANP32 は尾部を通じて複製複合体の安定剤として機能し、宿主細胞内で複製複合体の形成を可能にします。興味深いことに、ANP32 の尾部は鳥類と哺乳類で異なりますが、タンパク質の核は非常に似ています。この生物学的な違いにより、鳥インフルエンザウイルスが哺乳類や人間で簡単に複製されない理由が説明されます。
「鳥類とヒトの ANP32 の主な違いは、鳥類の尾部に 33 個のアミノ酸が挿入されている点であり、ポリメラーゼはこの違いに適応する必要がある」と、Cusack グループの博士研究員でこの論文の第一著者である Benoît Arragain 氏は説明する。「鳥類に適応したポリメラーゼがヒト細胞内で複製するには、ヒト ANP32 を使用できるように特定の変異を獲得する必要がある。」
このプロセスをより深く理解するために、アラゲイン氏と共同研究者は、ヒト ANP32 と相互作用しているヒトに適応した鳥インフルエンザポリメラーゼ (H7N9 株由来) のレプリカーゼとエンカプシダーゼの立体配座の構造を取得しました。この構造により、複製複合体の形成に重要なアミノ酸と、鳥インフルエンザポリメラーゼが哺乳類細胞に適応できるようにする変異に関する詳細な情報が得られます。
これらの結果を得るために、アラガインは 試験管内 グルノーブルのEMBLで、真核生物発現施設、ISBG生物物理学プラットフォーム、構造生物学パートナーシップを通じて利用できるクライオ電子顕微鏡プラットフォームを使用して実験を行いました。「細胞実験を行ったパスツール研究所のNaffakhグループとも協力しました」とArragain氏は付け加えました。「さらに、インフルエンザAのものと類似したヒトB型インフルエンザ複製複合体の構造を取得しました。細胞実験により、構造データが確認できました。」
インフルエンザ複製複合体に関するこれらの新しい知見は、鳥インフルエンザウイルスの他の類似株におけるポリメラーゼ変異の研究に活用できます。したがって、H7N9株から得られた構造を使用して、H5N1などの他の株に適応させることが可能です。
「高病原性で、ヒトに適応した致死率の高い鳥インフルエンザ株によって引き起こされる新たなパンデミックの脅威を真剣に受け止める必要がある」と、研究を主導し、30年間インフルエンザウイルスを研究してきたグルノーブルEMBL上級科学者、スティーブン・カサック氏は述べた。「この脅威に対する重要な対応の1つは、現場でウイルスの変異を監視することだ。この構造を知ることで、これらの変異を解釈し、株が哺乳類に感染し、哺乳類間で伝染するように適応しているかどうかを評価できる」
これらの結果は、抗インフルエンザ薬開発の長期的な展望においても有用である。なぜなら、複製複合体を特に標的とする既存の薬は存在しないからである。「しかし、これはほんの始まりに過ぎない」とカサック氏は述べた。「次にやりたいのは、複製複合体がどのように動的に機能するかを理解すること、言い換えれば、複製を活発に行う仕組みをより詳細に知ることだ」。研究グループは、インフルエンザポリメラーゼがウイルス転写プロセスで果たす役割について、すでに同様の研究を成功させている。
#鳥インフルエンザが種の壁を越える仕組みに関する新たな知見