実践に影響を与える大規模な試験がいくつか実施された 多発性骨髄腫 （MM）スペースが発表されました 米国臨床腫瘍学会 (ASCO) 2024 先月シカゴで年次総会が開催されました。
簡潔にするために、私は新たに診断された MM と初回再発時の骨髄腫に関する試験に焦点を当てます。ここでは、より広範な証拠に照らしてこれらの研究をどのように解釈するか、それらの主な限界と私が考えるものは何であるか、そして ASCO 2024 の結果が私のアプローチをどのように変えるかについての私の見解を示します。
ベランタマブの復活
BCMAを標的とする抗体薬物複合体であるベランタマブは、これまで単群で重度の治療を受けた集団で34%の奏効率を示していた。 無増悪生存期間（PFS）は中程度であったが、ポマリドミド/デキサメタゾンとの比較確認ランダム化試験で不合格となった。ベルランタマブに関連する眼毒性を考えると、私を含め多くの人が（例外的/特殊な状況を除いて）この薬を諦めていたが、特にキメラ抗原受容体（CAR T細胞）療法や二重特異性抗体など、BCMAを標的とした新しい免疫療法の台頭により、その傾向は強まった。
しかし、今年のASCOでは、2つの重要なランダム化試験が同時に発表され、 ベルランタマブ/ボルテゾミブ/デキサメタゾンとダラツムマブ/ボルテゾミブ/デキサメタゾン（DVd）の比較試験（DREAMM-7） そして、 ベランタマブ/ポマリドミド/デキサメタゾンとボルテゾミブ/ポマリドミド/デキサメタゾンの比較 （DREAMM-8）。両試験では、再発性骨髄腫で、以前に少なくとも1種類の治療を受けた患者を評価しました。
両試験において、ベルランタマブ 3 剤併用療法は PFS エンドポイントで他の 3 剤併用療法を上回りました (DREAMM-7 では PFS 中央値が 36.6 か月、DREAMM-8 では 13 か月の PFS が 71%、DREAMM-8 では 51%)。大胆な 3 剤併用療法の設計と説得力のある結果を称賛しなければなりません。
注意すべき点は何でしょうか？DREAMM-7では情報の検閲が行われたため、介入群は実際よりも良く見え、対照群は実際よりも悪く見えました。この点を説明すると、DVdの対照群（PFS 13か月）はCASTOR試験と比較してパフォーマンスが低かった。 DVdによりPFSは16.7か月となったこの薬は依然として毒性があり、現在の投与計画では角膜症や視力障害の発生率が高い。（将来的には投与頻度を減らすことになるかもしれない。）この毒性はほぼ必ず可逆的だが、対処するには大きな問題であり、現在の生活の質の測定機器はこれを捉えるのにまったく失敗している。
さらに、DVdは現在、存在するダラツムマブトリプレットの中で最も弱いものかもしれない。この試験の患者のほぼ全員がレナリドミドに疾患感受性を示し、ダラツムマブ/レナリドミド/デキサメタゾン（POLLUX試験でPFS45か月）は、このベランタマブ3剤併用療法（文字通り「目障り」）よりも（私の意見では）明らかに使いやすく扱いやすい。レナリドミド感受性疾患の患者にとって、ベランタマブベースの3剤併用療法はダラ/レナリドミド/デキサメタゾンに勝るだろうか？あるいは、ベランタマブの併用療法は抗CD38 +に勝るだろうか？ カルフィルゾミブ + デキサメタゾンの組み合わせ、または cilta-cel (これも初回再発の治療に承認されています) でしょうか?
ベランタマブの将来をどう予測するか？これらの明白に肯定的な結果にもかかわらず、私は初回再発のほとんどの患者にそれを使用することに熱心ではありません。初回再発に対する二重特異性薬の試験の結果が出れば、私の熱意はさらに薄れるでしょう。それでも、ベランタマブを武器にしておくことは有用です。感染リスクが非常に高いとみなされる一部の患者にとって、ベランタマブベースのトリプレットは二重特異性薬よりも確かに良い選択肢となるかもしれません。しかし、二重特異性薬の投与戦略を改善すれば、おそらくその傾向さえも緩和されるのではないかと思います。このラインではまだ二重特異性薬が利用できないため、初回再発に対する私の提案アルゴリズムは次のようになります。 こちらからご覧いただけます。
新たに診断されたMM：四肢の時代が確立
ASCO 2024では、同時発表された2つの重要な試験で、四つ子の役割（移植を使わない）を評価しました。 イサツキシマブ/ボルテゾミブ/レナリドミド/デキサメタゾンの4剤とボルテゾミブ/レナリドミド/デキサメタゾン（VRd）のIMROZ試験、 そしてBENEFIT試験 （イサツキシマブ/レナリドミド/ボルテゾミブ/デキサメタゾン対イサツキシマブ/レナリドミド/デキサメタゾン）。
IMROZ 試験では、トリプレット バックボーンに抗 CD38 抗体を追加することをテストしましたが、その結果は説得力があります。4 剤では PFS に到達しませんでしたが、VRd では 54 か月でした。ベルランタマブ試験 (対照群の成績が低かった) とは異なり、ここでは対照群の成績がはるかに優れていました。この場合、VRd で 54 か月というこれほど説得力のある PFS はこれまで見たことがありません。(他の試験に基づくと、VRd PFS は 35 ～ 43 か月程度です。) これは、この試験に登録された患者の体力と生物学的特性を物語っており、おそらく、この 4 剤を現実世界で再現しても、これほど素晴らしい結果は得られないであろうことを示しています。
イサツキシマブの追加により生活の質が損なわれることはなく、イサツキシマブによる治療関連死亡者数は増加したものの、その増加は治療期間の延長によるものと思われる。この研究では年齢の上限は80歳で、登録された患者の大半は機能状態が良好であったため、虚弱患者が大幅に過小評価されていることが明らかになった。
この研究からどのような結論が得られるでしょうか。健康な高齢患者（米国では移植の対象となる患者）の場合、この研究は、移植を行わなくても非常に良好な結果が得られるという優れた概念実証を提供します。虚弱患者の治療において、四肢切断が安全かどうか（または、より穏やかなシークエンシングと比較して必要かどうか）は不明であるため、これらのデータは適用できません。
細胞遺伝学的にリスクの高い患者は十分に代表されておらず、そのような患者に対するサブグループ分析では利点は示されなかったものの、どちらにしても結論を導き出すことは困難です。私にとって、この試験は、高齢の MM 患者の多くは、移植が「可能」であっても、おそらく「移植すべきではない。移植すると、結果がますます良くなる」というさらなる証拠です。
移植を予定していない高齢患者における新たに診断された MM の標準は現在、dara/len/dex です。isa/bort/len/dex の方が良いでしょうか? 分かりません。PFS は改善されるかもしれませんが、ボルテゾミブを追加すると神経障害が増えます。患者の 60% が神経障害を発症し、7% がグレード III/IV 末梢神経障害を発症しました。
この問題を解決するには、患者との非常に個別的な話し合いが必要となる。BENEFIT試験では、Isa-VRdとIsa-Rd（ボルテゾミブの役割がここで評価される主な変数）のランダム化比較により、10日間のMRD陰性化を主要評価項目として、この問題をより直接的に評価した。−5 18 か月後。MRD 陰性であればすぐに結果がわかりますが、MRD をエンドポイントとすることは当然のことです。別の薬剤を追加すると、ほぼ確実に反応が強くなります。しかし、それだけの価値があるのでしょうか。
BENEFIT試験では、10−5 4 剤併用療法では 26% であったのに対し、4 剤併用療法では 53% でした。しかし、末梢神経障害の発生率は 4 剤併用療法の方がはるかに高く (28% 対 52%) なっています。PFS や OS などの長期データがなければ、高齢患者にとって神経障害のリスクが余分にかかる価値があるかどうかはわかりません。彼らの優先事項は、どんな犠牲を払ってでも癌細胞を根絶することではないかもしれません。むしろ、生存を維持しながら生活の質と機能を向上させることかもしれません。
まとめると、ASCO 2024以降、新たに診断されたMMへのアプローチは、はるかに複雑になりました。神経障害の追加の毒性に耐える（そしてこのアプローチで生存率が向上するかどうかはわからないことを認める）健康な高齢患者にとって、米国などの世界の資源が豊富な地域では、移植を控えながらクワッドを提供するのは非常に合理的な選択肢です。移植を省略することは、ほとんどの高齢者にとって非常に合理的に思えます。しかし、微妙で個別化されたアプローチは依然として最も重要です。そして、新しい開発のスピードを考えると、 この提案されたアプローチ すぐに古くなります!
モヒュディン博士は、ソルトレイクシティにあるユタ大学ハンツマン癌研究所の多発性骨髄腫プログラムの助教授です。
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