驚くべき発見とトカゲの毒がどのようにして新しいクラスの減量薬を生み出したのか

世界中で何十万人もの人々が体重を減らすためにオゼンピックのような薬を服用しています。 しかし、私たちは彼らについて実際に何を知っているのでしょうか? 今月、The Conversation の専門家が それらの台頭、影響、潜在的な影響を探る。

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科学者は時々、完全に別の症状に対してさらに人気のある治療法を開発します。 バイアグラのことを考えてみましょう。 高血圧、現在は勃起不全に使用されています。 あるいはサリドマイド、危険なつわり治療薬だが、現在では貴重なものとなっている がん治療。

大ヒット薬オゼンピックはもともと、血液中のブドウ糖または糖が過剰になる状態である 2 型糖尿病を治療するために開発されました。 これは、体が生成するインスリンを効果的に使用できないためです。

1980年代には、 薬 2 型糖尿病を治療すると体重増加が起こり、症状が悪化する可能性があります。 患者は 結局必要になる インスリン補充療法。

しかし、オゼンピックが属するクラスの薬物はこれを変え、 210億豪ドル 2023 年だけでそのメーカーの売上高の割合を占めます。

旅の始まり

19世紀、フランスの生理学者クロード・バルナール 説明しようとした 大量のブドウ糖 (血液中の主要な糖) を経口摂取できるのに、ブドウ糖を静脈内に投与すると、少量では身体のシステムに過負荷がかかるのはなぜでしょうか。

1922年、フレデリック・バンティングとチャールズ・ベスト 発見した ブドウ糖の使用を制御するホルモン、インスリン。 しかし、これでは経口耐糖能と静脈内耐糖能の違いは説明できませんでした。

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1932年、ベルギーのジャン・ラ・バール 特定された 消化管にはインスリン分泌を刺激するホルモンがありました。 ラ・バール博士は、摂取とセクレチンを混ぜ合わせたものを「インクレチン」（インクレチン）と名付け、糖尿病の治療薬になる可能性があると示唆した。

1960年代、研究者らはインクレチン効果が原因であることを示しました。 3分の2くらい 人々のインスリン反応の変化。 血中ホルモンレベルを測定する新しい高感度の方法が研究者に可能になりました 見せる GIP（グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド）と呼ばれるホルモンがインクレチン効果の一部を担っていた。

これは、別のホルモンが存在するはずであることを意味しており、その発見は 1980 年代のクローン作成の時代まで待たなければなりませんでした。 GLP-1 (グルカゴン様ペプチド 1) 遺伝子のクローニング、生化学者 スヴェトラーナ・モジソフ 実証済み それは、GIPに必要な濃度の1/100で膵臓のインスリン分泌を刺激しました。 そのため、GLP-1 は人々のインスリン反応に関与するもう 1 つのインクレチンであると特定されました。

GIP と GLP-1 の血糖降下効果は科学者を興奮させましたが、体内での代謝が速すぎるため、医薬品として使用することはできませんでした。

毒トカゲに入る

1980年代、毒に興味を持つ生化学者のジョン・ピサーノと若い消化器科医のジャン・ピエール・ラフマンは一緒に研究していた。 有毒トカゲの毒 米国南部とメキシコ北部に生息するゆっくりとした動きの爬虫類であるアメリカドクトカゲのモンスターから。 1990年代までに、ピサーノ、ラフマン、そして同僚のジョン・エング ホルモン様分子を特定した 彼らはエキセンディン-4と呼んだ。 これは、GLP-1 と同じ受容体での作用を介してインスリン分泌を刺激しました。

興味深いことに、エキセンディン-4 は体内ですぐに代謝されないため、糖尿病の治療薬として役立つ可能性があります。

エング氏はこれが効果があると確信していたが、製薬会社は毒トカゲのホルモン模倣物を人々に与えたくなかった。 Eng が働いていた医療センターでさえ、特許の申請には協力してくれませんでした。

最終的に彼とラフマンは 確信している アミリン・ファーマシューティカルズという小さな新興企業だ。 アミリンは、合成エキセンディン-4 により 2 型糖尿病マウスの血糖を迅速に正常化することを示しました。 その後、Exendin-4 は人間に対して安全で有効であることが証明され、2005 年の米国食品医薬品局 (FDA) の認可につながりました。 承認 エクセナチドの名前はバイエッタ。

Byetta を服用している多くの人が持続的な体重減少を経験していることがすぐに明らかになりました (その周り 5%、しかし、いくつかの経験があります もっともっと）、糖尿病の症状を逆転させるという利点があります。

この減量効果のニュース 広める そして6か月以内にByettaが減量目的で適応外で使用されるようになり、Ozempicが広く使用される予兆となった。

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トカゲの毒からオゼンピックまで

一方、デンマークの製薬会社ノボ ノルディスクは、過去のインスリンと同様に、長時間作用型の GLP-1 模倣薬を開発していました。 その 研究が示した 高レベルのGLP-1はマウスの糖尿病を改善し、体重を減らす可能性があります。

1990年代には、GLP-1がどのように体重減少につながるかについて論争がありましたが、後に、脳内に食欲を抑制するGLP-1受容体が存在することが明らかになりました。

ノボ ノルディスクの新しい GLP-1 薬は、長時間作用型になるように設計されていました。 この設計の結果の 1 つは、脳の GLP-1 受容体へのアクセスが向上したことです。

この新薬リラグルチドは、 ビクトーザ 2010年に米国で 減量に良い バイエッタより(通常は 10% 減量）、それでも毎日の注射が必要でした。

毎日の注射は一般的ではなく、ノボ ノルディスクのチームはさらに長時間作用型の薬であるセマグルチドの開発に取り組んでおり、 オゼンピック 2017年には週1回の注射として投与されました。 脳のGLP-1受容体ターゲティングが改善され、体重減少がさらに促進されました。

そのせいで 安全性プロファイル そして 減量効果 （の 約15％）、より高用量のセマグルチドが得られる FDA 2021 年には単独の肥満治療薬として Wegovy として承認されます。

では、これらの薬は実際にどのように作用するのでしょうか?

胃腸管には、入ってくる食物の量と質（食物の欠如も同様）を測定し、これを脳を含む体の他の部分に伝達する特殊な細胞が含まれています。

パブロフの犬を覚えている人もいるかもしれません。ベルの音を聞いて食事を期待するように条件付けられていたのは、おいしい食べ物を差し出されたときに起こることと似ています。 脳は唾液を分泌させるだけでなく、消化液を放出するプロセスを開始し、さらにはインスリンレベルの上昇を引き起こします。

オゼンピックやその他の GLP-1 模倣薬は胃内容排出を遅らせ、満腹感を高めます。

消化管の壁の近くにはGLP-1受容体を持つ神経があるため、インスリン分泌が増加します。 これにより、脳の無意識の部分にメッセージが送信され、無意識の部分がこれらを解釈し、（神経を介して）消化管と膵臓にメッセージを送り返し、インスリンを分泌させます。

新薬のムンジャロはどうですか？

もう一つのインクレチン ホルモンである GIP を覚えていますか? GIP も食欲を抑制し、インスリン分泌を刺激しますが、GLP-1 ほどではありません。

GLP-1 とは異なり、GIP は別のホルモンであるグルカゴンの分泌を増加させます。 グルカゴンはエネルギーの使用を促進しますが、空腹時の血糖値も上昇させます。 多くの人は、効果的な抗糖尿病薬や減量薬を得るには、グルカゴンの作用をブロックする必要があると感じていました。 しかし、そうではないようです。

イーライリリーで会ったドイツの医師で科学者のマティアス・チョップとアメリカの化学者リチャード・ディマーキは、血糖値の急激な低下を治療するためのグルカゴンの合成版の開発に取り組んでいたが、予想外に長期投与が肥満マウスの体重減少を引き起こすことを発見した。 GLP-1 と GIP は密接に関連しているため、単一の薬剤で両方の受容体を標的にすることが可能であるかもしれないと彼らは考えました。

2013年に彼らは二作用性薬剤を発表した。 効果的でした 肥満マウスで。 これは、ティルゼパタイド (Mounjaro および Zepbound、わずかに高用量) の開発につながりました。 GLP-1薬と比較して、代謝、特に脂肪の使用も刺激しました。

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Zepbound の臨床試験では、減量に関して Ozempic よりも効果的であることが示されました (通常は 18% 体重の）。 ムンジャロは承認されました 2022 年の 2 型糖尿病 そしてZepboundは 2023 年の肥満。

GIP と GLP-1 はグルカゴンに似ているため、Tschöp と DiMarchi は 3 つすべてを標的とする薬の開発に着手しました。 2014年に彼らは 示した レタルトルチドとなる三重標的薬が肥満マウスにおいて優れていることがわかった。 今 中期臨床試験イーライリリーの薬剤レタルトルチド（週1回注射）は、肥満成人の体重を約24％減少させます。

なぜ錠剤で服用できないのですか？

これらの現在の薬剤は大きな分子（ペプチド）であり、腸内で効果的に吸収されないため、注射する必要があります。

2019年、ノボ ノルディスク セマグルチドを再製剤化することに成功した そのため、一部のものはそのまま胃を通過し、臨床的に効果があるのに十分な量（約 1%）が吸収されます。 これをRybelsusとしてリパッケージしました。

しかし、2 型糖尿病を助けるのに十分な量の薬剤が循環しますが、 100倍の用量が必要 減量のために。

ファイザーとイーライリリーはいずれも、GLP-1受容体を標的とする低分子薬を開発している。 これらは経口摂取するように設計されており、1 日 1 回処方されており、オゼンピックやムンジャロよりも安価です。

ファイザーの薬ダヌグリプロンは、臨床試験でさまざまな成功を収めている。 ある製剤は、臨床試験の脱落率が高いため（吐き気、嘔吐、下痢、痛みなどの胃腸の副作用のため）中止されました。 しかし、どちらの製剤も 2 型糖尿病を制御し、 約10％の体重減少につながります。

イーライリリーのオルフォルグリプロンの試験では、肥満の参加者にとって有望な体重減少が示されています。 約10％。

多くの減量薬も失敗に終わっている

他の標的をもつ抗肥満薬 – ブランド名で販売されているものなど クシミア、 コントレイブ、 リダクティル そして アコンプリア – 体重減少（通常は10％未満）が生じましたが、心拍数の上昇、心臓病、不安や自殺念慮などの心理的安全性の懸念などの副作用が伴いました。

これにより市場が誕生しました 引き出し そして参加者を怖がらせて臨床試験から遠ざけました。

オゼンピックの安全性プロファイルと有効性はこれを逆転させましたが、多くの潜在的な副作用（主に胃の不調）があり、オゼンピックの服用を中止した人は通常、体重が大幅にリバウンドします。 臨床試験の採用は容易になり、多くの製薬会社が追い上げを図っています。

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