アミロイドβ（Aβ）凝集体はタンパク質のもつれであり、アルツハイマー病などの神経変性疾患に最もよく関連しています。しかし、常に注目を浴びているにもかかわらず、研究者はAβがどのように集まり、分解するかについて十分に理解できていません。
「人間の脳を含むさまざまな環境でAベータがどのように動作するかは、わかりにくい」と、セントルイスのワシントン大学で電気システムと工学の学位を取得し、現在は医学部で医学博士課程の学生であるブライアン・サン氏は言う。
「成長と衰退についての理解が十分には理解されていない」と彼は付け加えた。
最近の研究のおかげで、それは変わるだろう 出版された サンの同僚と マシュー・ルーの研究室 ワシントン大学マッケルヴィー工学部プレストン・M・グリーン電気・システム工学科所属。
この種の研究としては初めての試みとして、サン氏らは、タンパク質凝集体の基盤となるアミロイド線維βシート集合体の変化を計測することに成功した。これまでの高解像度顕微鏡研究では、静止画像しか得られなかった。
「私たちは、全体的な形状の変化だけでなく、私たちが見ている変化の原因となっている可能性のあるAベータの基礎構造のダイナミクスを具体的に調べたかったのです」と論文の筆頭著者であるサン氏は語った。
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無料で購読するリュー氏はレゴブロックを例えに挙げ、現在の画像技術ではレゴの建物全体は見えるが、個々のブロックがどのように配置されているかは見えないと指摘した。
「個々のタンパク質は、常に環境に応じて変化しています」と准教授のリュー氏は言う。「あるレゴブロックが他のブロックの形を変えるようなものです。タンパク質の構造の変化と集合体の集合が一緒になって、神経変性疾患の複雑さにつながります。」
リュー研究室は、これまでは見えなかった生物システムのナノ構造の配向やその他の微細な詳細を研究者が見ることができる新しいタイプの画像化技術を開発した。彼らの技術である単分子配向局在顕微鏡法 (SMOLM) は、化学プローブからの光のフラッシュを使用して、Aベータペプチドの一種であるAβ42の下にあるペプチドシートを視覚化する。
SMOLM を使用すると、基礎となるベータシートの個々の方向を調べて、その組織とそれがアミロイドタンパク質の全体構造にどのように関係するかの関係を確認することができます。
改造の複数の方法
Aβ42 は絶えず変化しており、第一歩は、タンパク質の挙動を予測するための狂気への方法、つまりモデルや行動パターンを見つけることです。
ルー研究室では、こうした測定が可能になったため、直感的な観察を行い、アミロイドβの構造に隠された驚くべき事実を発見しました。
予想通り、安定した Aβ42 構造は、安定した基礎ベータシートを保持する傾向があります。成長中の構造は、成長が続くにつれて、基礎ベータシートがより明確になり、硬くなります。崩壊中の構造は、ますます無秩序になり、硬さが低下するベータシートを示します。しかし、研究者らは、Aβ42 を修復する方法が複数あることも発見しました。
「Aβ42構造が安定したままであったり、成長したり崩壊したりするには、複数の異なる方法がある」とサン氏は言う。
研究者らは、Aβ42 が予想に反して成長したり崩壊したりすることも発見した。たとえば、Aβ42 は基礎構造を保存しながら成長したり崩壊したりすることができる。ペプチドが積み重なって成長することもあるが、基礎となるベータシートの方向は変わらない。他のケースでは、Aβ42 は「安定崩壊」を起こし、その逆のことが起こり、ペプチドはなくなるがベータシートの構造は残る。最後に、Aβ42 のベータシートは、全体の形状にすぐに変化を伴わずに、再編成され、方向を変えることがある。こうしたナノ構造の再編成は、将来の大規模なリモデリングにつながる可能性がある。
「SMOLMはAβ42の形状だけでなくその基礎となる組織を追跡できるため、回折限界のある非配向画像化モダリティでは見えないさまざまな種類のリモデリングのサブタイプを見ることができます」とサン氏は語った。
すべてが少し漠然としているように聞こえるかもしれませんが、これは常に変化するナノスケールの構造を観察する最初の試みであることを忘れないでください。サン氏が、COVID-19 のロックダウン制限と、3 年かけて修了したワシントン大学での学部課程の負担を両立させながらこの研究を作成したことは、さらに注目に値します。これは、彼と他の人々がアミロイドの構造を実際に把握するための道を開くものです。
サン氏は、MD/PhD 研修の大学院段階で、治療が難しい病気の隠れたメカニズムを明らかにできるナノスケールの画像システムとセンサーを設計する予定です。
サン氏は、この研究と学術的軌跡を可能にした厳格なトレーニングを提供してくれたマッケルヴィーエンジニアリングとルー研究室、そして卒業後の研究継続を支援してくれたMSTPに感謝している。「この旅路を経験できて本当に良かった」と彼は語った。
参考文献: Sun B、Ding T、Zhou W、Porter TS、Lew MD。単一分子配向イメージングにより、成長と崩壊中のアミロイド線維のナノ構造が明らかに。Nano Lett. 2024;24(24):7276-7283。doi: 10.1021/acs.nanolett.4c01263
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#革新的な顕微鏡法がアミロイドβの構造の秘密を解明
2024-07-22 08:35:30