革新的なワクチンは、HIV と戦うために免疫システムを段階的に訓練します

「HIV感染に対する予防ワクチンの開発は、HIV研究における大きな懸案事項の1つですが、残念なことにこれまでは失敗の連続でした」とホセ・アルカミ氏は述べた。 カルロス 3 世保健研究所エイズ免疫病理学部門のディレクター。

HIV の流行が 50 年目に入る中、科学者たちはウイルスのワクチン開発に時間と資源を投資してきましたが、ほとんど成功していません。 提案されている解決策の 1 つは、生殖細胞系列ターゲティングと呼ばれるプロセスを含みます。このプロセスでは、一連の免疫系指向性タンパク質 (免疫原) を使用して、若い B 細胞が胚中心と呼ばれる部位で成熟する際に誘導し、「グルーミング」します。これにより、細胞を誘導して、多くの種類の HIV を認識し、健康な細胞への HIV の侵入を阻止することができる、HIV に対する広範な中和抗体を生成します。

予防ワクチンの目的は、ウイルス感染をブロックする中和抗体の産生を誘導することです。 アルカミ氏はこう指摘する。これは、細胞受容体と相互作用するウイルスの表面タンパク質を含む抗原によって達成されます。。 しかし、HIV エンベロープの構造は、相互作用ドメインを隠すように設計されており、「グリカン シールド」を形成する高度なグリコシル化を備えているため、この作業を困難にしています。

過去 10 年間で、抗体が到達しやすい HIV エンベロープ内の脆弱な領域が特定されました。 しかし、彼は続けて、「これらの抗体はまれであり、障壁を通過するには、HCDR3 ドメインの延長などの特定の構造を持っている必要があります。 さらに、最初に生成される抗体は親和性が低く、長い成熟プロセスを必要とします。

しかし、 これらの困難から 2 つの重要な教訓が得られました。e、まず、「HIV に対する効果的なワクチンは、免疫原性の方法でウイルスの脆弱な領域を露出させるエンベロープの選択的構造に基づいていなければなりません。 さらに、抗体の成熟を誘導して強力な反応を達成するには、わずかに異なるプロトタイプを使用して連続ワクチン接種を実行する必要があります。

Bリンパ球

「サイエンス」グループに掲載された 4 つの記事では、これらの特徴を持つ抗体を産生できる免疫系の細胞である B リンパ球を活性化することを目的とし、ウイルスエンベロープの 2 つの領域に対して特異的に向けられる免疫原/ワクチンが生成されます。 : CD4 結合ドメインと V3 領域。

具体的には、「サイエンス」に発表された論文の中で、スクリップス研究所のウィリアム・シーフのグループは、BG18型の中和抗体（強力な中和抗体）の前駆体である霊長類の胚芽Bリンパ球を特異的に活性化するタンパク質（N332-GT5）を生成した。 ）。 研究チームは、彼らのアプローチが、8頭のアカゲザルのグループにおいてBG18（HIVに対する広範な中和抗体）の前駆体を分泌するB細胞の数を刺激し、増加させることに成功したことを示した。

『サイエンス』誌に掲載された別の研究では、スクリップス研究所の別のチームがmRNAを使用して免疫原N332-GT5を含むB細胞を調製し、ヒト化マウスに脂質ナノ粒子を介して投与した。 この方法はB細胞を活性化して増殖させ、望ましくない影響を軽減します。

Science Translational Medicine に掲載された記事では、HIV ワクチンの効果を高めるために新しいナノ粒子免疫原が作成され、Science Immunology では、脂質ナノ粒子にカプセル化された mRNA を免疫原の送達に使用できることが示されています。 これにより、マウスの B 細胞が多様化し、HIV に対する効果的な抗体が生成されました。

同グループの責任者、ジュリア・ブランコ氏によると、これはすでに知られており、以前にも使用されていた戦略だという。 イルシカイシャ エイズ研究所のウイルス学と細胞免疫学 ある サイエンスメディアセンター。 «HIV エンベロープタンパク質には、中和抗体によって認識されるさまざまな領域があります。 特定の領域 (CD4 結合部位) については、この戦略はすでに使用されており、人間の研究にも及んでいます。 これで、同様の方法で使用できる 2 番目の領域 (V3 ループのベース) ができました。 両方の戦略を組み合わせると、より大量かつ多様な中和抗体が生成される可能性があります。 （これにより、潜在的なワクチンの効果がさらに高まります）。

ブランコは、「HIV に対する中和抗体を生成するのは難しいため、著者らは、さまざまな免疫原を使用して特定のタイプの中和抗体を生成するように免疫系を誘導しています。最初はより単純で (よりよく認識できるように)、次により複雑で緊密な抗体を生成します」と詳しく述べています。この研究は技術的に優れており、逐次生成される抗体の進化を詳細に分析しています。

アメリア・エスコラーノの研究室は、 ウィスター研究所ワクチンおよび免疫療法センター （米国）は、同じ免疫原を繰り返し投与する従来のワクチン接種システムとは異なり、この分野で長年研究してきました。目的のエピトープに対する抗体反応を誘導し、これらの抗体の成熟を誘導して HIV を中和する能力を獲得するために、異なるバージョンの免疫原を次々に注入します。»。

したがって、ウィスターの研究者は、「高度に修飾されたバージョンの HIV エンベロープタンパク質を注射することから始め、その後、それを再度注射する代わりに、少し修飾が少なく、より天然の HIV エンベロープタンパク質に似た別のタンパク質を接種する」と付け加えています。 「徐々に修飾されたエンベロープタンパク質が投与され、最終的には修飾されていない野生型が注入されます。」

ISCIII 研究者にとって、これらの論文は非常に限定的な前臨床モデルではありますが、概念実証を表しています。 「ボランティアを対象とした第I相試験では、動物モデルからのデータをヒトに当てはめることができるかどうかが確認されますが、これは常に観察されているわけではありません。」

ブランコ氏は、主な制限は「サイエンス」誌に掲載された研究が世界で行われたことであると考えている。 動物 そして定量的に人間に伝達することはできません。

さらに、研究はHIVに対するワクチンを生成することの難しさを明らかにしていると彼は付け加えた。 「逐次ワクチン接種は優れた戦略となり得るが、過剰な数の免疫原が必要となる可能性があり、この戦略を最も必要とする人々に届ける製品に転換することが困難になる可能性がある。 これから先はたくさんの仕事が待っています»。