長生きする幹細胞の秘密を解明する

HSC は通常、骨髄内で休眠状態にありますが、血液細胞を継続的に活性化して補充する能力を備えており、生物の生涯を通して比較的若々しいプロファイルを維持します。 老化の影響を避け、HSC を長生きさせる秘密は何でしょうか? ベイラー医科大学の研究者らが率いるチームが明らかにした。 自然の細胞生物学 HSC内で大量に産生される酵素シクロフィリンAが、これらの細胞が再生能力を維持し、老化の影響を回避する鍵となることがわかっています。

幹細胞万歳！

「細胞の老化の原動力は、耐用年数の終わりに達したタンパク質の蓄積です」と、ベイラーのハフィントン老化センターの助教授で癌研究のCPRIT研究員であり、責任著者のアンドレ・カティック博士は述べた。 「年齢とともに、タンパク質は細胞内で誤って折りたたまれ、凝集し、蓄積する傾向があり、それが細胞機能を破壊する可能性のある有毒なストレスにつながります。」

前駆細胞など、頻繁に細胞分裂を行う細胞は、希釈によってタンパク質凝集体を処理することができます。 一方で、長寿命のHSCは頻繁に分裂しないため、ミスフォールドタンパク質の蓄積とその後の毒性ストレスの問題に直面しています。 それにもかかわらず、HSC は依然として老化の影響を受けません。 どうやってやっているの？

「HSCの老化に寄与する分子機構を理解することは、正常なHSC生物学の分野に貢献するだけでなく、がん治療にも重大な臨床的関連性があるかもしれない」と、この研究の共同筆頭著者であるローレン・マネックス博士は述べた。このプロジェクトに取り組んでいる間、Catic lab に参加しました。

分子シャペロンの働き

これまでの研究では、哺乳動物細胞が数百の分子シャペロン、つまり既存のタンパク質の三次元立体構造を保存または変化させるタンパク質を発現していることが示されている。 最も豊富なシャペロンの 1 つであるシクロフィリンは、老化プロセスに関与していると考えられています。 しかし、それらが細胞タンパク質にどのような影響を与えるかはこれまで研究されていませんでした。

研究者らはマウスを使って、まずHSCのタンパク質含有量を特徴づけ、シクロフィリンAが一般的なシャペロンであることを発見した。 さらなる実験により、老化したHSCではシクロフィリンAの発現が大幅に減少し、遺伝的にシクロフィリンAを除去すると幹細胞コンパートメントの自然な老化が促進されることが示されました。 対照的に、老化したHSCにシクロフィリンAを再導入すると、その機能が強化されました。 総合すると、これらの発見は、シクロフィリン A が HSC の寿命における重要な要素であることを裏付けています。

シクロフィリン A、本質的に無秩序なタンパク質と HSC の寿命を結びつける

次に研究チームは、シクロフィリン A が安定性を維持しながら相互作用するタンパク質を調査しました。 「我々は、本質的に無秩序な領域に豊富に存在するタンパク質がシャペロンの頻繁な標的であることを発見した」とCatic氏は述べた。

本質的に無秩序なタンパク質は、異なるタンパク質、核酸、または他の分子と相互作用するためにその 3D 立体構造を自然に変化させます。 その結果、本質的に無秩序な領域が豊富なタンパク質は、分子間の特異的な活性を促進することによって多くの細胞プロセスを制御します。 「本質的に無秩序なタンパク質は、その柔軟な性質により、本質的に凝集しやすい性質があります。シクロフィリン A は、これらのタンパク質が機能を果たすのをサポートし、同時に凝集を防ぎます」と Catic 氏は述べています。

さらに、この発見は、シクロフィリン A が合成の瞬間から本質的に無秩序なタンパク質と相互作用することを示唆しています。 「これらのタンパク質が作られる際、シクロフィリンAはそれらが適切な立体構造を保ち、十分なレベルに維持されるようにします」とCatic氏は述べた。 「シクロフィリン A の遺伝的枯渇により、本質的に無秩序なタンパク質が明らかに欠如した幹細胞が生じます。」

「私たちの研究は、細胞内で無秩序なタンパク質を生成し、タンパク質の構造的多様性を維持することが、HSCの老化に役割を果たしているということを初めて示した」とManeix氏は述べた。

共同筆頭著者 Polina Iakova、Charles G. Lee、Shannon E. Moree、Xuan Lu、Gandhar K. Datar、Cedric T. Hill、Eric Spooner、Jordon CK King、David B. Sykes、Borja Saez、Bruno Di Stefano、Xiチェン、ダニエラ S. クラウス、エルグン シャヒン、フランシス TF ツァイ、マーガレット A. グッデル、ブラッドフォード C. バーク、デビッド T. スカデン。