統合失調症の症状の 1 つは、世界に関する新しい情報を取り入れることが困難であることです。これにより、患者は意思決定に苦慮し、最終的には現実とのつながりを失う可能性があります。
MIT の神経科学者は、この種の困難を引き起こしていると思われる遺伝子変異を特定しました。研究者らはマウスを使った研究で、突然変異した遺伝子が、新たな入力に基づいて信念を更新する脳回路の機能を損なうことを発見した。
grin2a と呼ばれる遺伝子におけるこの変異は、もともと統合失調症患者の大規模スクリーニングで特定されました。新しい研究は、この脳回路を標的とする薬剤が、統合失調症患者に見られる認知障害の一部に役立つ可能性があることを示唆している。
「この回路がうまく機能しないと、情報を迅速に統合することはできません」と、MITの脳と認知科学のジェームズ・W・ポイトラス教授とパトリシア・T・ポイトラス教授であり、ハーバード大学とMITのブロード研究所のメンバーであり、マサチューセッツ工科大学マクガバン脳研究所の副所長でもあるグオピン・フェン氏は言う。 「私たちは、この回路が統合失調症の病理の主要部分である認知障害に寄与するメカニズムの 1 つであると確信しています。」
フェン氏とタフツ大学の精神医学と神経科学の准教授であるマイケル・ハラッサ氏は、この新しい研究の主著者であり、今日発表された 自然神経科学。マクガバン研究所の研究員であるティンティン・チョウ氏と元MIT博士研究員のイーユン・ホー氏がこの論文の筆頭著者である。
新しい情報に適応する
統合失調症は遺伝的要素が強いことが知られています。一般人口の場合、この病気を発症するリスクは約 1% ですが、親や兄弟にこの病気の人がいる場合は 10%、一卵性双生児がこの病気の人では 50% に達します。
ブロード研究所スタンレー精神医学研究センターの研究者らは、ゲノムワイド関連研究を用いて、統合失調症に関連する100以上の遺伝子変異を特定した。しかし、それらの変異の多くはゲノムの非コード領域に位置しているため、それらが疾患の発症にどのような影響を与えるかを解明することが困難です。
最近では、スタンレーセンターの研究者らは、全エクソーム配列決定として知られる別の戦略を使用して、統合失調症に関連する遺伝子変異を明らかにしました。この技術では、ゲノムのタンパク質コード領域のみの配列が決定されるため、既知の遺伝子に存在する変異を明らかにすることができます。
研究者らは、統合失調症患者の約 25,000 個の配列と対照被験者の 100,000 個の配列に対してこのアプローチを使用し、変異によって統合失調症の発症リスクが大幅に高まる 10 個の遺伝子を特定しました。
新しい 自然神経科学 研究の結果、フェン氏と彼の学生たちは、それらの遺伝子の 1 つである grin2a に変異を持つマウス モデルを作成しました。この遺伝子は、NMDA 受容体の一部を形成するタンパク質をコードします。NMDA 受容体は、神経伝達物質グルタミン酸によって活性化され、ニューロンの表面によく見られます。
過去 20 年にわたり、統合失調症の研究者たちは、精神病は新しい情報に基づいて信念を更新する能力の障害に起因するのではないかという仮説を立ててきました。
「私たちの脳は現実についての事前の信念を形成することができ、感覚入力が脳に入ると、定型発達の脳はこの新しい入力を使用して以前の信念を更新できます。これにより、現実に近い新しい信念を生成することができます」と周氏は言います。 「統合失調症患者に起こることは、以前の信念に重きを置きすぎるということです。彼らは以前信じていたことを更新するために現在のインプットをあまり使わないので、新しい信念が現実から切り離されてしまいます。」
これを研究するために、Zhou 氏は、餌を得るために押す 2 つのレバーのどちらかをマウスに選択させる実験を設計しました。 1 つのレバーは報酬が低く、マウスは 1 滴のミルクを得るためにレバーを 6 回押す必要がありました。報酬の高いレバーは、1 回押すごとに 3 滴ずつ分配されます。
研究の開始時に、すべてのマウスは報酬の高いレバーを好むことを学習しました。しかし、実験が進むにつれて、より高い報酬を分配するために必要な押す回数が徐々に増加しましたが、低い報酬のレバーには変化がありませんでした。
必要な努力が増加するにつれて、健康なマウスは 2 つのレバーを行ったり来たりし始めます。ミルクを 3 滴落とすのに高報酬レバーを約 18 回押す必要があり、各レバーで 1 滴あたりの労力がほぼ同じになると、最終的には低報酬レバーに永久に切り替えました。しかし、grin2aに変異を持つマウスは異なる行動パターンを示した。彼らは 2 つのレバーを行ったり来たりするのにより多くの時間を費やし、低報酬側への切り替えはかなり遅れて行われました。
「定型発達の動物は、この変化する環境の中で適応的な意思決定を行っていることがわかりました」と周教授は言う。 「彼らは等価値点付近で高報酬側から低報酬側に切り替わることができるが、変異のある動物ではその切り替えがずっと遅く起こる。彼らの適応的な意思決定は野生型の動物と比べてはるかに遅い。」
回路の障害
研究者らは、機能的超音波画像処理と電気的記録を用いて、grin2a変異の影響を最も受けた脳領域が視床正背であることを発見した。脳のこの部分は前頭前野と接続して、実行制御や意思決定などの認知機能の調節を担う視床皮質回路を形成します。
研究者らは、視床内側背筋のニューロン活動が 2 つの報酬オプションの値の変化を追跡しているようであることを発見しました。さらに、マウスは、探索状態か片側に集中したかのどちらの状態にあるかに応じて、異なる神経活動パターンを示しました。
研究者らはまた、光遺伝学を利用して、変異したgrin2aを持つマウスの行動症状を逆転できることを示した。彼らは、光によって活性化されるように視床内側のニューロンを操作したところ、これらのニューロンが活性化されると、マウスはgrin2a変異のないマウスと同様に行動し始めた。
grin2a 遺伝子に変異がある統合失調症患者はごくわずかですが、この回路機能障害が、さまざまな原因を持つ統合失調症患者の一部にとって認知障害の収束メカニズムである可能性があります。
この回路を標的にすれば、統合失調症患者に見られる認知障害の一部を克服する方法が得られる可能性があると研究者らは述べている。そのために、彼らは現在、回路内で薬の可能性があるターゲットを特定することに取り組んでいます。
この研究は、国立精神衛生研究所、マサチューセッツ工科大学ポイトラス精神障害研究センター、マサチューセッツ工科大学ヤン・タン・コレクティブ、マサチューセッツ工科大学K・リサ・ヤンおよびホック・E・タン分子治療センター、マサチューセッツ工科大学ステリング家族研究基金、スタンレー精神医学研究センター、および脳・行動研究財団から資金提供を受けた。
ソース：
参考雑誌:
1773837740
#重要な遺伝子変異により統合失調症患者の信念を更新する脳の能力が破壊される
2026-03-18 12:25:00