研究者らは、再灌流損傷を調節する脳壁細胞内のこの受容体を特定しました。
細胞機能に最適な pH 恒常性は、細胞全体にわたる重炭酸塩システムなどの複数の緩衝システムを介した酸塩基バランスによって維持されます。 この平衡の変化は健康に影響を与える可能性があり、病理学的条件下で細胞がどのように反応するかを詳しく調べる必要があります。 過去の研究により洞察が得られましたが、いくつかの側面は未調査のままです。 日本の研究者らは、虚血性再灌流障害を制御し、虚血性脳卒中治療に治療上の洞察をもたらす新しい重炭酸塩感知受容体を発見した。
細胞は、最適な機能をサポートするために、適切な酸塩基バランスを維持することに積極的に依存しています。 通常の生理学的設定では、細胞内の pH は制御された範囲内に保たれます。 しかし、このバランスの崩れは、軽微なものから致命的なものまで、幅広い健康状態に関連しています。 細胞外環境の変化は「膜受容体」によって監視されます。その中の G タンパク質共役受容体 (GPCR) は、複数の細胞応答を媒介する膜タンパク質の大きなファミリーです。 しかし、Gタンパク質共役エストロゲン受容体または膜エストロゲン受容体としても知られるGPR30の役割、および酸塩基障害に対する細胞応答におけるその重要性は不明のままである。
画期的な研究で、日本の順天堂大学の研究チームは特任准教授城渡辺愛理が率いる研究チームで、特にGPR30の重要性の探求に焦点を当てて、pH変化に対する細胞の反応を調査した。 この研究は最近、 ネイチャーコミュニケーションズ 2024 年 2 月 27 日に横溝武彦博士、服部信隆博士、長田隆弘博士を共著者とします。 この研究は、重炭酸塩濃度の変化に応じて細胞の挙動を制御するメカニズムを理解する上で重要な一歩を踏み出しました。 研究から得た洞察を共有しながら、Jo-Watanabe 博士は次のように説明します。 「私たちの目的は、酸塩基平衡に関連する GPCR を同定することであり、ターゲットを探しているときに、GPR30 が私たちの注目を集めました。私たちは、GPR30 が重炭酸塩を感知する GPCR であることを特定し、その後、虚血性疾患の病態生理への寄与を特定することに焦点を移しました。脳卒中。”
では、なぜ研究者たちは研究に GPR30 を選んだのでしょうか? 研究チームは、精神活性薬スクリーニング プログラム (PDSP) データベースをスクリーニングしているときに、主に胃と膵臓で発現している 10 個の GPCR を発見し、そのうち 4 個は脳で高度に発現していました。 虚血や再灌流などの病理学的状態は酸塩基バランスを破壊し、受容体を介して血管および血管周囲の細胞に影響を与える可能性があるため、研究者らは脳微小血管系で高度に発現しているGPCRを探し、特定した Gpr30 そのうちの一つとして。 これは、脳内の潜在的な酸塩基センサーとしての GPR30 の役割についての好奇心を刺激しました。 研究チームは、培地から重炭酸塩を枯渇させると、GPR30を過剰発現するMCF-7およびHEK細胞のGPR30活性化（カルシウム応答）が低下することを発見し、重炭酸塩がGPR30を活性化することを示した。 試験管内で。
マウス筋芽細胞 C2C12 細胞株を使用して、内因性 GPR30 が重炭酸イオンによって活性化されることを確認しました 試験管内で。 これはさらに検証されました エクスビボ 蛍光レポーターを発現するGPR30ノックインマウスを使用 “金星。” 共焦点顕微鏡検査により、脳微小血管系、特に周皮細胞（脳の恒常性と止血機能の維持に役立つ細胞）におけるGPR30の強力な発現が明らかになった。 これは、脳血管調節におけるGPR30の役割の潜在的なメカニズムを示唆しました。
次に、虚血性脳卒中の病態生理の鍵となる脳虚血再灌流障害（組織への血流の遮断と回復により細胞機能不全を引き起こす）におけるGPR30の役割を研究することにした。 次に、GPR30欠損を虚血再灌流傷害との関連で調査し、研究者らはGPR30欠損マウスがこの傷害に対して顕著な防御を示し、神経障害、血液脳関門破壊、およびアポトーシス細胞死の減少を示したことを観察した。 さらに、GPR30欠損は虚血再灌流傷害後の血流回復の改善につながり、大血管と毛細血管の両方における血流の制御におけるGPR30の役割が強調された。
重炭酸緩衝系は、今回の研究で特定された酸/塩基感知GPCRに重炭酸イオンとプロトンを供給し、刻々と変化する細胞外環境と連動してシグナル伝達を調節する。 GPR30 と重炭酸塩センシングの間の予期せぬ関係は、脳血管の健康を支配するメカニズムのさらなる探求を促し、虚血性脳卒中再灌流傷害の影響を軽減するための標的を絞った戦略への潜在的な道を提供します。 渡辺譲博士は次のように締めくくっています。私たちの発見は、重炭酸塩受容体を介して恒常性のある血管反応性を微調整することにより、血管反応性を調節して全体的な健康をサポートする革新的なアプローチへの道を開きます。」
結論として、この研究は、脳血管調節における受容体の役割についての理解におけるパラダイムシフトを示す可能性があります。
ソース：
参考雑誌:
渡辺譲、A. 他。 （2024年）。 G タンパク質共役受容体を介した重炭酸塩シグナル伝達は、虚血再灌流傷害を調節します。 ネイチャーコミュニケーションズ。 doi.org/10.1038/s41467-024-45579-3。
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#重炭酸塩感知受容体の発見により虚血性脳卒中治療に治療上の洞察が得られる
2024-02-27 19:35:00
