腫瘍は住みやすい場所ではありません。酸素欠乏、栄養不足、そして時には有害な代謝産物の蓄積により、がん細胞は常にストレスを受けています。ドイツがん研究センター（DKFZ）とウィーンの分子病理学研究所（IMP）の研究チームは、腫瘍組織の酸性pH値（アシドーシスとして知られる）が、膵臓がん細胞がこれらの悪条件下で生存するためにエネルギー代謝をどのように適応させるかにおいて決定的な要素であることを発見した。結果は雑誌に掲載されました 科学。
血液循環の低下と代謝活動の増加は、腫瘍に有害な状態を引き起こすことがよくあります。典型的な症状には、酸素、ブドウ糖、その他の栄養素の欠乏、場合によっては有害な代謝産物の蓄積、腫瘍環境の酸性化などがあります。専門家はこれをアシドーシスと呼んでいます。
DKFZ の Wilhelm Palm と IMP の Johannes Zuber が率いるチームは、がん細胞がこれらの過酷な条件にどのように適応するかを調査しました。まず研究者らは、CRISPR-Cas9遺伝子編集ツールを使用して、膵臓がん細胞の各遺伝子を系統的に個別にオフにし、その喪失が規定のストレス条件下で細胞の生存と増殖にどのような影響を与えるかを追跡した。これらの実験は最初は培養皿で行われました。このアプローチを使用して同定された遺伝子は、膵臓がんマウスで特異的にスイッチがオフになり、その効果が細胞培養の結果と比較されました。
ストレス条件下でのがん細胞の増殖に関連する数百のそのような遺伝子の比較分析では、驚くべきことに、マウスモデルにおけるがん細胞の代謝が、エネルギーバランスの腫瘍アシドーシスへの適応によって強く影響されることが示されました。腫瘍内のがん細胞の代謝は従来の細胞培養とは大きく異なり、酸性環境で最もよく再現されます。
「腫瘍内の代謝を変化させるのは、酸素や栄養素の欠乏だけではありません。主に腫瘍環境の酸性化です」とウィルヘルム・パーム氏は説明する。アシドーシスは、がん細胞が糖に基づくエネルギー生産（解糖）からミトコンドリアでの呼吸によるより効率的なエネルギー生産に切り替えるのを助けます。オルガネラとして知られるこれらの細胞構造は、「細胞の発電所」とも呼ばれます。
研究者らは、酸性の pH 値がミトコンドリアに重大な変化を引き起こすことを示すことができました。通常、それらは癌細胞内に小さな断片化された構造として存在します。しかし、酸性条件下では、それらは大幅に効率が向上する広範なネットワークに統合されます。
アシドーシスがシグナル伝達タンパク質ERKの活性を阻害するため、これが可能になります。このシグナル伝達経路が過剰に活性化すると、通常、がん細胞内のミトコンドリアが繰り返し多数の小さな断片に分裂します。腫瘍アシドーシスの結果としてこの断片化が起こらなければ、ミトコンドリアはエネルギー生産のためにさまざまな栄養素をより効率的に利用できるようになります。遺伝子介入によってミトコンドリアの融合が妨げられると、がん細胞は代謝の柔軟性を失い、腫瘍の酸性環境では増殖がはるかに遅くなります。
「我々の結果は、アシドーシスが単なる腫瘍代謝の副産物ではなく、がん細胞のエネルギー供給と生存戦略を制御する重要なスイッチであることを示しています」と共同研究リーダーのヨハネス・ズーバー氏は説明する。長期的には、これらの発見は、特に腫瘍のエネルギー代謝を標的とする治療法に新たな道を開く可能性があります。
ソース：
ドイツがん研究センター (ドイツがん研究センター、DKFZ)
参考雑誌:
グロースル S、カリス R、スナビョルンソン MT、ワンバッハ L、ハイダー J、アンデルシュ F、シュルツェ A、パーム W、ズーバー J. アシドーシスは腫瘍におけるエネルギー代謝の適応を調整する。サイエンス 2025、DOI: 10.1126/science.adp7603
1760069134
#酸性条件が膵臓がん生存の鍵であることが研究で明らかに
2025-10-10 03:13:00