遺伝子治療の画期的な進歩により、先天性聴覚障害のある子供たちが聞こえるようになる — ハーバード・ガゼット

新しい遺伝子治療アプローチにより、生まれつき聴覚障害のある5人の子供に聴覚が与えられました。 研究者らによると、この方法は大きな遺伝子によってもたらされる障害を克服するもので、他の治療にも役立つ可能性があるという。

この作業は、中国の復丹で共同率いるチームによって実施された。 チェン・ジェンイー で マサチューセッツ眼科耳鼻科 そして ハーバード大学医学部 復丹大学眼科・耳鼻咽喉科病院の協力者らは、耳から脳へ信号を伝達するのに重要なタンパク質を製造するOTOF遺伝子の遺伝性変異を患う1歳から7歳までの6人の子供を治療した。

26週間の試験で6人の子供のうち5人が聴力の改善を示し、研究者らは4つの結果を「堅調」と評価した。 言語習得には聴覚が重要な要素であるため、研究者らは音声知覚（音を音声として認識する能力）も測定したところ、治療に反応した5人全員が改善を示した。

「これは、さまざまな種類の遺伝性難聴に対する他の治療法の開発への扉を本当に開きます」と、マス・アイ・アンド・イヤー社イートン・ピーボディ研究所の研究者であり、ハーバード大学医学部の耳鼻咽喉科、頭頸部外科の教授であるチェン氏は述べた。 チェン氏は、この研究は実験動物でのこれまでの研究が人間にも応用できるという概念実証を提供すると付け加えた。 「今、私たちは人類において迅速に前進することができます。 これは私たちに大きな自信を与えてくれました。」

チェン氏によると、難聴は世界中で15億人以上が罹患しており、その中には子どもの遺伝的障害が約3,000万件も含まれているという。 現在の治験に参加した人々はDFNB9と呼ばれる症状を患っており、OTOF遺伝子の変異により完全な難聴を引き起こした。

この遺伝子は、蝸牛と呼ばれる内耳のカタツムリの形をした部分の細胞によって生成されるオトフェリンタンパク質をコードしています。 蝸牛では、音波は電気パルスに変換され、神経細胞によって脳に運ばれ、そこで音として解釈されます。 オトフェリンは蝸牛細胞から神経にパルスを伝達する役割を果たしており、オトフェリンがなければ音は電気信号に変換されても脳には到達しません。

今週雑誌『ランセット』に掲載されたこの研究に関する論文の上級著者であるチェン氏と、もう一人の上級著者で研究が行われた復丹病院の副院長であるイーライ・シュー氏は、DFNB9は魅力的な遺伝子治療標的となると述べた。これは比較的単純な症状であり、単一の突然変異によって引き起こされ、蝸牛細胞への物理的な損傷は伴いません。

2010年から2014年までチェン氏の研究室でポスドクを務めたシュー氏は、研究参加者の募集に対する多くの反響は、承認された薬剤が存在しない先天性難聴の治療改善の必要性を反映していると述べた。 研究者らは最終的に425人の潜在的な参加者をスクリーニングし、登録したのはわずか6人だった。

6人のうち4人は片方の耳に人工内耳（訓練を受ければ音声や音声の解釈が可能）を埋め込んでいたが、1歳と2歳の最年少参加者2人には人工内耳が埋め込まれていなかった。 インプラントのスイッチがオフになると、参加者全員が完全に耳が聞こえなくなりました。

試験が始まる前に、研究者たちはOTOF遺伝子のサイズに関連する重大な技術的問題に取り組む必要がありました。 この手順では、研究者がこの目的で一般的に使用するタイプのウイルスを使用して、遺伝子を蝸牛に挿入する必要がありました。

ウイルスは標的細胞の DNA に遺伝子を挿入し、失われたタンパク質の製造を開始します。 この場合の問題は、OTOF 遺伝子が大きすぎてウイルスが保持できないことです。 研究者らは、遺伝子を 2 つに分割し、半分を別々のウイルスにカプセル化し、遺伝子の両方の半分を含む混合物を蝸牛に注入することでこの問題を回避しました。

ウイルスは細胞のDNA上の異なる位置に遺伝子の半分を挿入したが、それらの半分が発現すると、細胞の機械が完全なタンパク質を組み立て、細胞が脳に信号を伝達する能力を回復した。

この混合物を内耳の液体に注入すると、ウイルスは自然に感染する場合と同じように標的細胞に到達しました。 研究者らは、聴覚が回復しつつある最初の兆候を確認するまで、注射後4～6週間待たなければならなかった。

6 人の参加者のうち 5 人では、改善が進行しました。 人工内耳をオフにしていた3人の年長児は、生後26週間までに言葉を理解して反応できるようになり、うち2人は騒がしい部屋でも言葉を認識して電話で会話できるようになった。

若い参加者は音声を認識する能力の向上を示しましたが、一部のテストには若すぎました。 逸話として、チェンさんは、1歳児は刺激に反応することができ、「ママ」などの簡単な最初の言葉を言語化し始めたと述べた。 6人の参加者のうち1人は改善を示さなかったが、チェン氏とシュー氏は、その原因はよくわかっていないが、ウイルスベクターに対する免疫反応が原因である可能性があると述べた。

シュー氏によると、場合によっては、研究者らが生後4週間で最初の検査を実施する前に、両親が反応に気づいたという。

「私たちが初めて知ったのは、両親が私たちに告げたときでした。『母親から電話があったのに、彼女は引き返した』と。」とシュウさんは語った。 「彼らは皆、とても希望を持っています。 彼らはとてもとても興奮していて、自分の子供が耳が聞こえることを初めて知ったとき、全員が泣きました。」

2022年12月に行われたこのプロジェクトは、この症状の治療に遺伝子治療を利用した初めてのプロジェクトだったが、さまざまな段階の複数の研究が同じ症状を対象としている。 チェン氏は、この点に到達するまでに何年もかかったが、最近急速な進歩が見られるこの取り組みが加速することを期待していると述べた。

この研究は、中国国家自然科学財団、中国国家重点研究開発プログラム、上海市科学技術委員会、および上海リフレッシュジーン・セラピューティクスの資金提供を受けた。

同氏とシュー氏によると、次のステップには、この研究の参加者をモニタリングすることと、より多様な背景を持つ参加者を対象に新たな研究を開始することが含まれるという。 チェン氏は、すべてがうまくいけば、米国連邦規制当局による治療法の承認は3～5年かかる可能性があると述べた。

「これは実に驚くべきことだ。 私たちがこの話をすると、たとえ同僚であっても涙が溢れてきます」とチェン氏は語った。 「私はこの分野で30年間働いてきましたが、ここに至るまでにどれほどの困難があったのかを知っています。 また、私たちは素晴らしい未来の岐路に立っていることも知っています。」