マウントサイナイのアイカーン医科大学の研究者チームは、同じ白血病の原因となる遺伝子変異を持つ子供たちが劇的に異なる結果をもたらす理由を解明した。それは、その変異が発達のどの時点で最初に起こるかに依存する。
マウントサイナイのアイカーン医科大学の腫瘍科学および小児科の助教授であるエルビン・ワーゲンブラスト博士が主導したこの研究は、今週、 がんの発見、 米国癌研究協会の雑誌。これは、出生前に発症した白血病は、多くの場合、より悪性度が高く、成長が速く、治療が難しいことを示しています。これにより、小児白血病の精密医療に欠けていた側面が加わります。
ワーゲンブラスト博士とワーゲンブラスト研究所のチームは、正常な血液幹細胞がどのようにしてがん化するのかという中心的な疑問に答えるべく取り組みました。彼らは、最先端の CRISPR/Cas9 ゲノム編集アプローチをヒト初代血液幹細胞に適用し、最も悪性度の高い血液がんの 1 つである急性骨髄性白血病のさまざまな発達段階をモデル化しました。
CRISPR テクノロジーを使用して、チームは NUP98::NSD1 融合腫瘍タンパク質は、出生前から出生後、青年期、成人期に至るまでの複数の発生段階で、2 つの遺伝子が異常に融合してヒト血液幹細胞に生成されるがん促進タンパク質です。このアプローチにより、同じ突然変異が人生のいつ発生するかに応じてどのように異なる動作をするかを追跡する最初のヒト化実験モデルが作成されました。
その結果は驚くべきものでした。出生前の発育中に生成された幹細胞は容易に白血病に変化し、非常に悪性度の高い、より原始的な形態の白血病を生み出しました。出生後に生成された幹細胞は形質転換に対する耐性がますます高まり、癌化するには追加の突然変異が必要になりました。出生前に発生し、特定の小児白血病を引き起こす可能性がある異常な血液幹細胞である出生前白血病幹細胞は、より休止状態（休止状態）であり、がんの状態に特有の特定のエネルギー源に大きく依存しており、これは後年に発生した白血病には見られませんでした。これらの出生前白血病幹細胞はより休止状態にありましたが、この静止状態により標準治療で除去することが難しくなり、同一の遺伝学にもかかわらず出生前白血病がより攻撃的に行動する理由の説明に役立ちます。
この研究は、年齢が細胞レベルで重要であることを教えてくれます。同じ突然変異でも、それがいつ起こるかによって動作が大きく異なります。これを理解することで、最もリスクの高い患者を特定し、標準的な遺伝子分類を超えて治療法を調整する新しい方法が得られます。」
エルビン・ワーゲンブラスト博士、博士、マウント・サイナイのアイカーン医科大学、腫瘍科学および小児科の助教授
研究チームは、最も悪性度の高い白血病幹細胞に対する治療法を試験し、これらの細胞が、すでに臨床で使用されている食品医薬品局の承認薬であるベネトクラクスに対して特に脆弱であることを発見した。標準化学療法との併用を含むベネトクラクスベースの併用により、実験モデルにおける攻撃性が大幅に減少しました。
「これらの発見は、臨床医にベネトクラクスの併用を機械的にサポートするものとなります。 ユージャスト8「再構成された急性骨髄性白血病、特に出生前に病気が始まった可能性が高い若い患者に見られる」とワーゲンブラスト博士は述べた。
白血病がいつ始まるかを理解することは、医師がより効果的な治療法をより早期に選択するのに役立ち、試行錯誤のアプローチを減らし、後の耐性や再発を防ぐことができる可能性があります。
概念的には、この研究は科学者による小児がんに対する理解の仕方を変えるものである。最初の突然変異の発生タイミングは些細なことではない。それは疾患の生物学、治療抵抗性、再発リスクを根本的に形成します。
この研究は、出生前白血病を特定できる新しい診断ツール、脆弱な白血病幹細胞をより正確に標的とするベネトクラクスベースの併用療法、リスク評価に発生タイミングを組み込んだ臨床試験への扉を開きます。
次にチームは、健康な血液幹細胞を温存しながら白血病幹細胞を選択的に除去することを目的として、出生前白血病に特有の代謝プログラムをより直接的に標的とする治療法の開発を計画している。
この研究は、フレッド・ハッチンソンがんセンター、フィラデルフィア小児病院、シンシナティ小児病院と協力して実施された。国立衛生研究所および民間財団からの資金提供を受けています。
ソース：
参考雑誌:
1765223139
#遺伝子変異のタイミングが小児白血病の攻撃性を決定づける
2025-12-08 19:26:00