(UroToday.com) 2024年5月31日から6月4日までイリノイ州シカゴで開催された2024年米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会では、腎臓と膀胱に関する速報口頭発表セッションが開催されました。Sumanta Pal博士は、進行性明細胞腎細胞癌（ccRCC）患者を対象とした第I相用量漸増試験において、経口HIF2α阻害剤DFF332の単剤療法としての予備的な安全性、薬物動態、臨床活性を発表しました。
ccRCC は RCC の最も一般的なサブタイプであり、全 RCC 症例の 75% ～ 85% を占めています。転移性 ccRCC 患者の転帰は大幅に改善していますが、標準治療 (VEGF 誘導剤および免疫チェックポイント阻害剤) で進行した患者には、代替メカニズムを標的とする新規薬剤が必要です。ccRCC の発癌ドライバーである HIF-2α は過剰発現しており、ccRCC での腫瘍の成長と進行を促進する上で重要な役割を果たしています。HIF-2α 阻害を標的とすることは、進行した ccRCC 患者に対する効果的な治療選択肢であることが証明されています。HIF-2α 転写活性を選択的に標的とする低分子阻害剤である DFF332 は、ccRCC の前臨床モデルで用量依存的な抗腫瘍効果と良好な忍容性を示しています。
これは、以下の適格基準を満たす患者を対象とした、DFF332 単独療法の第 I/1b 相、ヒト初、非盲検、多施設共同試験でした。
- 18歳以上
- ECOGパフォーマンスステータス≤1
- 組織学的に切除不能、局所進行性、または転移性 ccRCC と確認された
- PD-1/PD L1チェックポイント阻害剤およびVEGF標的療法の単独療法または併用療法を含む標準治療後の疾患進行
- 測定可能な疾患、RECIST v1.1
- 生検可能な腫瘍
用量漸増スケジュールは下図のとおりで、週 1 回の投与 (50 ～ 100 mg QW) から開始し、用量を 25 ～ 150 mg に増やして 1 日 1 回投与します。主な研究目的は安全性と忍容性であり、副次的な目的は薬物動態と抗腫瘍活性を評価することです。
研究コホートには 40 人の患者が含まれていました。研究参加時の患者年齢の中央値は 62.5 歳でした。ベースラインで IMDC 良好または中等度リスクの疾患を患っていた患者が最も多く (87.5%) いました。これは、87.5% の患者が 2 種類以上の治療を受けたことがある、高度に前治療を受けたコホートでした。
病勢コントロール率は52.5%で、最良の反応は2人の患者（5%）で部分奏効、19人の患者（47.5%）で病勢安定であった。
カットオフ時点では、11人の患者（27.5%）で治療が継続しており、曝露期間の中央値（範囲）は17.9（1.0～75.6）週間でした。
薬物動態の観点から、DFF332 は次のことを実証しました。
- 経口吸収が速い（Tmaxの中央値は約1～2時間）
- ゆっくりとした排出、有効半減期は約 85 日（集団薬物動態解析により決定）
- 毎日または毎週の投与でほぼ用量比例の曝露（AUCおよびCmax）
- C2D1を1日1回100 mg投与した場合、平均AUC0-24hはC1D1より10.1倍高い
有害事象のほとんどは重症度がグレード1～2で、薬剤を制限する毒性は報告されませんでした。試験治療に関係なく、有害事象は38人の患者（95％）で報告されました。最も一般的な有害事象は、疲労（37.5％）と貧血（32.5％）でした。グレードを問わず治療関連の有害事象は25人の患者（62.5％）で報告されました。最も一般的な有害事象は、貧血、疲労、高コレステロール血症（グレード
HIF-2αとHIF-1αのベースライン発現は相関しておらず、反応とも相関していませんでした。
DFF332 は、血漿エリスロポエチン レベルの用量依存的経路調節に関連していました。
パル博士は次のように結論付けました。
- この最初のヒトを対象とした第 I 相試験では、DFF332 単独療法は忍容性が良好で、ccRCC 患者において用量制限毒性やグレード 3 以上の治療関連有害事象がなく、すべての用量およびスケジュールで安全であることが示されました。
- データカットオフ時点で、治療を受けた患者 40 人のうち 11 人 (27.5%) がまだ研究を継続中でした。
- 初期の抗腫瘍活性は1日1回の投与で観察されます。
- 2 人の患者 (5%) で客観的奏効が認められ、確認された部分奏効 (25 mg QD 群で 1 人の患者と 100 mg QD 群で 1 人の患者) が達成され、19 人の患者 (47.5%) で病状の安定が認められました。
- HIF-2α および HIF-1α のベースライン発現と治療に対する反応との間には明らかな相関関係はありません。
- 血漿エリスロポエチン濃度の用量依存的経路調節が見られました。
- 最適な投与量が特定される前に研究は中止されたため、DFF332 の潜在能力を十分に発揮することはできませんでした。しかし、投与量の最適化後のより大規模なシリーズで良好な安全性と有効性が確認されれば、DFF332 は効果的な併用戦略に役立つ可能性があります。
発表者: スマンタ・K・パル医学博士、FASCO、教授、腫瘍内科および治療研究科、シティ・オブ・ホープ総合がんセンター、カリフォルニア州ドゥアーテ
著者：ラシッド・サイイド医学博士、理学修士、トロント大学泌尿器腫瘍学会（SUO）臨床フェロー、Twitterで@rksayyid 2024年米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会、イリノイ州シカゴ、2024年5月31日～6月4日
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2024-06-01 18:22:37