肺疾患は世界中で罹患率と死亡率の主な原因となっています。 特発性肺線維症（IPF）などの多くの進行性肺疾患にとって、重要な問題は、損傷を修復して回復させるための新しい幹細胞の供給が少ないことです。 これらの細胞は、健康な組織の再生と成長を促進する役割を担っています。これらの細胞がないと肺機能が低下し、さまざまな重篤な病気が発症する可能性があります。
しかし、スクリップス研究所とその創薬部門であるキャリバー・スカッグス革新的医薬品研究所の科学者チームは、肺幹細胞の増殖を刺激する、肺を標的とした薬剤のような小分子を開発した。 これらの新しい発見は、 米国科学アカデミーの議事録 2024年4月10日に、体の再生経路の1つを活性化し、損傷した肺組織を回復するための生物学的概念実証を提供します。 このアプローチは、特にIPF治療用のキャリバー・スカッグスの同様の治療法であるCMR316が今夏第1相臨床試験に入る予定であることから、重度の肺疾患の治療を変える可能性がある。
「再生医療に対する私のアプローチは、内因性幹細胞集団に作用する薬剤のような分子を使用して、臓器の再生増殖修復を促進する方法を見つけ出すことでした」と共同上級著者は述べています。 マイケル・J・ボロング博士スクリップス研究所の化学科の准教授であり、心血管研究の早期キャリア寄付ルーン委員長を務めています。 「私たちが肺を選択したのは、下気道の幹細胞集団が加齢に伴ってそれほど効果的に再生されないためです。」
これは、より多くの瘢痕組織が分泌されることを意味し、IPF という病気につながる可能性があります。 世界中で10万人あたり最大20人が影響を受ける国立医学図書館によると。 しかし、現時点では、損傷した肺組織を再生する利用可能な治療選択肢はありません。
もっと最新ニュースが必要ですか?
Technology Networks の日刊ニュースレターを購読して、最新の科学ニュースを毎日受信箱に直接お届けします。
無料で購読する「ほとんどの薬は病気の進行を遅らせることによって作用します。私たちのアプローチは、細胞の運命を制御して病気のプロセスを停止または逆転させる薬を作ることです」と彼は言います。 ピーター・G・シュルツ博士共同上級著者であり、スクリップス・リサーチ社の社長兼最高経営責任者（CEO）。
既存の薬物メカニズムが肺幹細胞の増殖を増加させることができるかどうかを確認するために、研究チームは次のことに注目しました。 リフレームCalibr-Skaggs によって構築された薬物再利用ライブラリ。 ReFRAME を使用すると、研究者は何千もの既存の FDA 承認薬を迅速に分類し、他の主要な疾患を治療できるかどうかを判断できます。 このアプローチは、大規模なスクリーニング キャンペーンに容易に従わない携帯電話システムに特に役立ちます。
「ReFRAME のおかげで、ターゲットが何であるかを即座に理解し、その生物学が肺という文脈でどのように意味を持つのかを理解し始め、その概念を生体内で直接テストすることができました」と Bollong 氏は言います。
ReFRAME を使用して、Scripps Research と Calibr-Skaggs の研究者である Sida Shao、Nan Zhang、Sean B. Joseph、Arnab K. Chatterjee、Jeffrey Jian Chen (全著者リストは以下を参照) も含むチームは、DPP4 として知られる薬物クラスを特定しました。阻害剤は、2 型肺胞上皮細胞 (AEC2) と呼ばれる下気道幹細胞の産生を活性化するのに役立つ可能性があります。
DPP4 阻害剤は、血糖値を制御する 2 型糖尿病の治療薬としてよく使用されますが、研究者らは、この阻害剤が肺に損傷を負ったマウスの AEC2 の産生を促進することを発見しました。 しかし、既存の阻害剤を肺修復に使用する場合に必要な用量は高すぎて人間にとって安全ではないため、特に他の抗線維化薬と組み合わせて使用する場合、承認された阻害剤を直接臨床用途に再利用することは不可能となる。
「肺を効果的に修復するには、投与量がおよそ 50 ～ 100 倍になるため、肺のみで DPP4 を阻害する薬を作る必要がありました」と Bollong 氏は説明します。 「だからこそ、私たちは肺を標的とした肺保持型のアプローチを採用したのです。」
Bollong と彼のチームは、肺に持続し、肺に損傷を負ったマウスの AEC2 の増殖を促進する DPP4 阻害剤 NZ-97 を開発しました。 NZ-97は試作薬だが、数カ月以内に第1相臨床試験に入る予定のキャリバー・スカッグ社の薬、CMR316と化学的に似ている。
既存のDPP4阻害剤とは異なり、CMR316はネブライザー（吸入用の薬用ミストを生成する機械）を介して週に1回投与されるため、肺に直接送達される。 研究チームはまた、これらの薬剤が肺内に長期間留まるように化学的に修飾し、この薬剤がこの臓器内でのみ選択的にDPP4を阻害するようにした。
「そのおかげで最終的に私たちは、非常に低用量で投与できる薬を手に入れることができました」とボロン氏は言う。 実際、人間の推定用量は、週に 1 回、数分間で 1 mg ～ 2 mg を吸入することになります。 「人々は20年以上にわたってDPP4阻害剤を作り続けてきたので、その既知の化学物質を活用して、有効で肺に滞留し、安全な非常に優れたバージョンの薬剤を作ることができるでしょう。」
ボロン氏、シュルツ氏、および残りの研究チームは、CMR316がインフルエンザ、新型コロナウイルス感染症、新型コロナウイルス感染症などの他のさまざまな肺疾患による肺損傷にも役立つことを期待している。 慢性閉塞性肺疾患—世界保健機関によると、世界中で第3位の死因となっています。
「IPFは、この幹細胞集団の欠損によって引き起こされるため、最初に調査する疾患として最も理にかなっています」とBollong氏は説明し、NZ-97は幅広い肺損傷モデルにわたって一般化可能な有効性を示したと付け加えた。 「この論文で我々が示していることは、我々がIPF患者のドナーから幹細胞を採取し、ex vivo形式で増殖する能力を補充したということです。」 そのため、NZ-97 は、CMR316 が薬理学的な観点からどのように機能するかを示す重要な成分です。
CMR316が間もなく臨床現場に導入される予定で、研究チームはまた、心臓細胞の再生と心不全による損傷の修復を助ける新しいメカニズムを備えた化合物の開発を進めているほか、角膜から皮膚に至るまでの臓器の細胞を補充するための小分子薬の使用も進めている。腎臓から結腸へ。
参考文献: Shao S、Zhang N、Specht GP、他。 2 型肺胞上皮細胞の薬理学的拡大は、下気道の再生修復を促進します。 PNAS。 2024;121(16):e2400077121。 土井： 10.1073/pnas.2400077121
この記事は下記より転載させていただきました 材料。 注: 資料は長さや内容が編集されている場合があります。 詳細については、引用元に問い合わせてください。
1712826773
#試薬は肺の再生を促進する可能性がある
2024-04-11 09:05:02