新たな研究は、アルツハイマー病と最も密接に関連する遺伝子変異であるApoE4を持つと神経変性と白質損傷のリスクが高まる理由を説明するのに役立つ。
ウェイル・コーネル医学部の研究者らは、脳内の境界関連マクロファージ（BAM）と呼ばれる免疫細胞がApoE4タンパク質の供給源であり、血管や脳組織の損傷に寄与していることを発見した。
の 勉強9月18日にネイチャー・ニューロサイエンス誌に発表されたこの研究結果は、アポE4遺伝子を持つ人々のアルツハイマー病やその他の加齢に伴う脳疾患を予防または治療するための新たなアプローチを科学者が特定するのに役立つ可能性がある。
APOE 遺伝子は、脳内で多くの役割を果たすアポリポタンパク質 E (ApoE) をコード化します。また、いくつかの一般的な変異体 (ApoE2、ApoE3、ApoE4) があり、そのうち ApoE4 はアルツハイマー病のリスクを最大 12 倍に高めます。ApoE4 は、アルツハイマー病に次いで 2 番目に多い認知障害の原因である血管性認知症の根底にある白質の損傷のリスクも高めます。しかし、ApoE4 が脳にこのような損傷を与える仕組みは完全には解明されていません。
「私たちの研究は、境界関連マクロファージがこれらの有害な影響の重要な媒介物であることを指摘し、アルツハイマー病やその他の加齢性脳疾患の患者の血管や脳白質の損傷にApoE4がどのように寄与するかを理解するのに役立ちます」と研究の共同上級著者である ライバイク公園神経科学研究の准教授 フェイルファミリー脳と心の研究所 ウェイル・コーネル・メディシンにて。」
「私たちは以前 示した 「別のモデルでは、アルツハイマー病患者の脳に蓄積するアミロイドβタンパク質がBAMのタンパク質受容体と相互作用することが示されています」と、脳と心の研究所の神経科学講師で、この研究の筆頭著者であるアントワーヌ・アンフレー氏は述べた。これが連鎖反応を引き起こし、血管にダメージを与え、アミロイドの除去を妨げ、脳組織の変性につながる。
研究者らは最新の研究で、ヒト ApoE4 変異体を発現するように遺伝子操作された前臨床モデルでは、脳内の血管障害と組織損傷が進行したのに対し、より無害な ApoE3 を持つモデルでは健康が保たれていることを明らかにした。研究者らは、ApoE4 変異体を持つ BAM が炎症性酸素フリーラジカルを生成し、これが血管を損傷することを発見した。その結果、老廃物の除去と脳組織の損傷の修復に必要な血流が制限される。
驚くべきことに、ApoE4 変異体を持つ動物モデルから BAM を除去すると、この損傷連鎖は発生しませんでした。この研究では、BAM は ApoE4 によって引き起こされる損傷の媒介物であるだけでなく、損傷を引き起こす ApoE4 の源でもあることも示されました。したがって、BAM での ApoE4 発現を減らすと、血管への有害な影響が排除されました。
「これらの発見は、BAMが血管の損傷に必要なApoE4の源であり標的でもあることを示している」と研究の主任著者は述べた。 コンスタンティン・イアデコラ博士脳と心の研究所の所長兼会長であり、コーネル大学ウェイル医学部の神経学のアン・パリッシュ・ティッツェル教授。
研究者らはさらに、ApoE4 変異を持たない動物モデルに移植された ApoE4 と BAM が血管と組織の損傷を起こしたことを確認した。一方、ApoE3 変異を持つ動物から ApoE4 変異を持つ動物に BAM を移植すると、損傷が回復した。
この研究結果は、レカネマブのようなアミロイド除去抗体薬で治療すると、ApoE4患者に最もよく見られる合併症である脳内の有害な腫れや出血を一部の患者が経験する可能性が高い理由を説明するのに役立つかもしれない。アミロイド関連画像異常（ARIA）と呼ばれるこの合併症は治療を中止する必要があり、初期アルツハイマー病の進行を遅らせるという治療のメリットが制限される。
一部の患者で血管がより脆弱になる仕組みを理解することは、科学者がBAMによるApoE4の産生を抑制することでこの悪影響を防ぐ方法を開発するのに役立つかもしれない。イアデコラとパークはそのような介入法の開発に取り組んでいるが、研究結果を臨床に応用するにはさらなる研究が必要だと警告している。
今のところ、研究者らは、アミロイドβ除去経路に対する遺伝子変異の有害な影響を軽減または防止するために、ApoE4関連の血管損傷を媒介する受容体をブロックする方法を模索している。
「境界関連マクロファージのApoE4が血管損傷を増大させることはわかっていますが、次のステップは実際にマクロファージを標的にしてアミロイドとタウの除去を強化する方法を見つけることです」とイアデコラ氏は述べた。「ApoE4をApoE3遺伝子変異体に遺伝的に切り替えれば、アミロイドの蓄積をより効果的に除去できるでしょうか？それが概念実証となるでしょう。」
この研究の資金は、国立衛生研究所とブライトフォーカス財団のフェローシップから提供されました。
ブリジット・キューンは、ウェイル・コーネル・メディシンのフリーランスライターです。
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#血管損傷や神経変性には免疫細胞が重要
2024-09-19 15:31:26