遺伝子の多様性は、絶え間なく変化する環境で生き残るための鍵です。癌細胞は、変異が豊富かつ折衷的に混在しているため、残念ながら生存能力に優れています。
しかし、進化するターゲットを追いかけるのではなく、途中で遭遇するように騙すことができたらどうなるでしょうか?
「私たちのアイデアは基本的に、がん治療中に起こる選択を、治療をより効果的にする方法で進化の軌道を変えるツールとして使用することです」とペンシルベニア大学の生物医工学准教授のジャスティン・プリチャード博士は述べた。州立大学。
プリチャード氏は、腫瘍の進化を操作できるようにする一対の遺伝子でがん細胞を遺伝子改変する戦略の開発において研究者チームを率いた。で発表された研究では、 ネイチャーバイオテクノロジー研究者らは、肺がんのマウスモデルで腫瘍を根絶するアプローチを採用することに成功した。
過去の試み 腫瘍の脆弱性を遺伝子操作することは、臨床的には不十分であり、その理由は、遺伝子を十分な細胞に取り込むことが難しいためと思われるとプリチャード氏は説明した。彼のチームも多くの細胞に遺伝子を送達するつもりはなかった。その代わりに、彼らの計画は、標的療法による治療中に起こる選択を利用して、操作された細胞の数を拡大することでした。その方法は次のとおりです。
まず、ウイルスはがん細胞に一対の遺伝子を挿入するように操作されます。遺伝子が内部に取り込まれると、研究者は特定の薬剤を腫瘍に送達することで、スイッチのように遺伝子をオンにすることができます。それらが最初に活性化する遺伝子は、腫瘍の治療に使用されると、天然の未修飾のがん細胞を破壊し、遺伝子操作された対応するがん細胞を残し、特定の薬剤に対する耐性を与えます。
改変されたがん細胞が腫瘍内で優勢になると、研究チームは最初の遺伝子のスイッチをオフにし、2番目の遺伝子に注意を向けます。たとえば、改変された細胞が毒素に製造する薬物前駆体を導入することで、この 2 番目の遺伝子を活性化し、細胞を自己破壊させ、その過程で近くの未改変のはぐれ者を排除することができます。
プリチャード氏によると、研究チームは計算モデルを使用してデュアルスイッチシステムを微調整した後、ヒトのがん細胞株の薬剤耐性に関連する一連の変異に対して研究室でテストしたという。
細胞培養で生存可能であることが証明された後、彼らは戦略を動物に移しました。研究者らは、一部の細胞は改変されている一方、他の細胞は自然に耐性を持っているか、特定の薬剤に対して感受性を持った癌細胞の混合物をマウスに移植した。
一連の実験では、薬剤耐性を持つことで有名なヒト非小細胞肺がん（NSCLC）細胞を移植した。と呼ばれる表面タンパク質の変異 上皮成長因子受容体 (EGFR)などがこの抵抗の一般的な原因です。医師は抗がん剤の標的療法を頻繁に使用する オシメルチニブ これらの変異を持つ腫瘍を制御することは可能ですが、多くの場合、新しい変異が出現するまで一時的にしか役に立ちません。
研究者らは、マウス群の移植されたNSCLC細胞のわずか10％に、デュアルスイッチ遺伝子（そのうちの1つはオシメルチニブ耐性をもたらす可能性がある）を挿入した。臨床治療と比較するために、別のグループのマウスに未修飾のNSCLC細胞を移植しました。
オシメルチニブ治療に反応して最初はすべての腫瘍が縮小したが、耐性細胞が優勢になり始めると元に戻った。研究者らが改変された腫瘍細胞の 2 番目のスイッチをオンにすると、増殖が抑制されただけでなく、90% 以上のマウスの腫瘍が完全に消滅しました。しかし、未修飾の癌細胞を移植されたマウスでは、腫瘍の増殖が継続しました（臨床現場で通常見られるように）。
研究者らはこの結果に勇気づけられたが、この技術が臨床に届くまでにはいくつかの課題が残っていることを認識しているとプリチャード氏は説明した。たとえば、この研究では体外の細胞を遺伝子組み換えしたが、将来的にはデュアルスイッチ遺伝子を患者の腫瘍に直接導入したいと考えている。
「著者らは、インシリコ、インビトロ、インビボ実験にわたる非常に厳密な試験に取り組み、その興味深い結果は、デュアルスイッチ遺伝子ドライブを推進してがん研究にさらに影響を与える可能性を秘めています」とデビッド・ランプラ博士は述べた。国立医用画像生命工学研究所 (NIBIB) 発見科学技術部門のディレクター。
この研究は、NIBIB (R21EB026617) および国立がん研究所 (NCI; U01CA265709) からの助成金によって一部支援されました。
この研究の詳細については、次のサイトをご覧ください。 NCI がんの現状 ブログ。
この科学のハイライトでは、基礎的な研究結果について説明します。基礎研究は人間の行動と生物学についての理解を深め、病気の予防、診断、治療のための新しくより良い方法を進歩させる基礎となります。科学は予測不可能で漸進的なプロセスであり、研究の進歩はそれぞれ過去の発見に基づいており、多くの場合予期せぬ形で行われます。臨床の進歩のほとんどは、基礎的な基礎研究の知識がなければ不可能です。
研究参考文献: Scott M. Leighhow et al.選択遺伝子を使用して腫瘍の進化をプログラムすることで、薬剤耐性と積極的に闘います。ネイチャーバイオテクノロジー。 DOI: 10.1038/s41587-024-02271-7
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2024-12-23 20:05:00