薬剤の併用は一部の耐性膵臓がんにおける免疫反応を促進する

ジョンズ・ホプキンス大学キンメルがんセンターとオレゴン健康科学大学の研究者らの研究によると、腫瘍の免疫微小環境を調節する新しい薬剤戦略は、免疫療法に抵抗する腫瘍を感受性のある腫瘍に変える可能性があるという。

周囲の免疫微環境 膵臓腫瘍 抑制した 免疫活性腫瘍が攻撃を回避できるようにします。 免疫系。の 癌 抑制細胞を腫瘍内に引き付けることで免疫系を回避し、腫瘍を殺す T 細胞のアクセスを制限します。

いわゆる免疫砂漠環境のため、膵臓がんの中で最も一般的なタイプの膵管腺がん（PDA）は、黒色腫や肺がんなど他のさまざまながんの治療に成功している免疫療法に耐性があります。

第2相臨床試験では、腫瘍学教授でキンメルがんセンターのがん遺伝学およびエピジェネティクスプログラムの共同リーダーであるニロファー・アザド医師と、肝胆道がんのジアシェン教授であるマリーナ・バレッティ医師が率いる研究チームが共同で研究を行った。キンメルがんセンターは、免疫療法であるニボルマブとエピジェネティック薬であるエンティノスタットの 2 つの薬剤の組み合わせの安全性と有効性をテストしました。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 (HDACi)。この併用療法は、以前に化学療法を受けたことがある進行性 PDA 患者 27 人のグループで研究されました。

これらの患者の少数のサブセットでは、この併用により腫瘍縮小という強い反応が得られ、中央値 10.2 か月間病気の進行が見られませんでした。さらに、試験中に採取された患者サンプルの実験室分析により、薬剤の組み合わせが腫瘍微小環境レベルでどのように作用するかについての洞察が得られました。

結果、 出版された 11月12インチ ネイチャーコミュニケーションズ、PDA およびその他の免疫療法抵抗性癌に対する将来の臨床試験でこの戦略を使用するためのロードマップを作成します。

「PDA患者にこれらの薬剤を併用したのは今回が初めてでしたが、その安全性プロフィールに安心感を覚えました」と研究筆頭著者のバレッティ氏は言う。 「一部の患者において、深く永続的な反応が見られました。今、私たちはこの利点をより多くの患者集団に拡大する方法をより深く理解する必要があります。」

キンメルがんセンターの副所長であるエリザベス・ジャフィー医師とアザドが主導したこれまでの研究では、エンティノスタットという薬剤（遺伝子発現パターンを改変することで知られるHDACi）が抑制性免疫細胞の活性を変化させ、強力な免疫性T細胞を腫瘍に動員することが判明した。 PDA の動物モデルでは、腫瘍周囲の環境を免疫砂漠から活発な免疫戦場に変えます。

で 以前の勉強、 彼らは、エンティノスタットとニボルマブの併用により、どちらかの薬剤単独で治療したマウスと比較して、両方の薬剤で治療したマウスの生存率が有意に改善されることを発見した。

これらの発見をクリニックに応用して、バレッティ、ジャフィー、アザドとチームは、進行性 PDA 患者を対象に薬剤の組み合わせをテストする第 2 相試験を計画しました。数年前に、 公表された調査結果 PDAに対する免疫療法単独のこれまで最大規模の臨床試験では、患者の反応率はゼロでした。対照的に、HDAC阻害剤と免疫療法を組み合わせた新しい試験では、患者27人中3人が薬物併用により深い腫瘍縮小を示した。

研究チームは今後の研究で、なぜ特定の患者が反応し、他の患者は反応しなかったのかを解明したいと考えている。

「この深く持続的な反応を示した3人の患者を徹底的に調査することで、治療に対するこのより良い反応を予測した可能性のある特定のバイオマーカーを見つけ出すことができるかどうかを試してみたいと思います」とバレッティ氏は言う。

治験中、臨床研究者と基礎研究者のチームは患者から血液と組織サンプルを収集した。腫瘍微小環境に対するエンチノスタットの影響をより深く理解するために、彼らはサンプルに対して多重免疫組織化学や全トランスクリプトーム RNA シーケンスなどの細胞および分子分析を実行しました。

彼らは、エンティノスタットが、その領域の有用なT細胞の活性化と増殖を増加させながら、抑制性自然免疫細胞の数を減少させることによって腫瘍微小環境を再プログラムすることを発見した。免疫抑制性から免疫反応性への環境の変化により、免疫療法であるニボルマブが機能し、T細胞を動員して腫瘍細胞を攻撃できるようになりました。

次に、チームはベッドサイドからベンチに戻り、研究室での作業を拡大して、エンティノスタットを他の免疫阻害剤やがんワクチンと組み合わせてテストし、この戦略をより多くの患者グループに適用できるかどうかを確認する予定です。

「この前臨床研究から次世代の臨床試験が生まれることを期待しています」とバレッティ氏は言う。

この研究のその他の共著者は、リュドミラ・ダニロワ、ジェニファー・ダーラム、レスリー・コープ、ディミトリオス・シディロプロス、ジョセフ・タンデュレラ、ソーレン・チャームサズ、ニコール・グロス、アレクセイ・ヘルナンデス、ウォン・ジノ、クリス・トーバーン、ロザリンド・ウォーカー、ジェームズ・レザーマン、サラ・ミッチェル、ブライアン・クリスマスでした。 、アリ・サイード、ダリア・ゲイカロワ、スリニバサンジョンズ・ホプキンスのイェグナスブラマニアン、エラナ・ファーティグ、マーク・ヤーチョアン。オレゴン健康科学大学のコートニー・ベッツ氏とリサ・カッセンス氏も貢献した。