健康

薬剤の併用により悪性度の高い小児神経芽腫モデルにおける耐性を回避する

化学療法前（左）と化学療法後（右）の神経芽腫癌細胞。黒い糸は細胞の内部の足場であり、治療中に分解されます。この損傷により細胞は死滅するはずですが、耐性のある癌は死滅のシグナルを無視する可能性があります。この発見により、研究チームはこの耐性を回避できる代替薬を見つけることになりました。クレジット: ガーバン研究所 オーストラリアの研究者らによる発見は、現在10人の若い患者のうち9人が再発を経験している神経芽腫の小児のより良い治療につながる可能性がある。オーストラリアのシドニーにあるガーバン医学研究所のチームは、再発につながるこれらの腫瘍が発達する細胞防御を回避できる薬剤の組み合わせを発見した。 動物モデルで得られた発見では、 出版された 今日は 科学の進歩David Croucher准教授と彼のチームは、他のがんに対してすでに承認されている薬剤が、通常の経路が遮断された場合に代替経路を通じて神経芽腫の細胞死を引き起こす可能性があることを示しました。この発見は、がんが標準的な化学療法に反応しなくなった小児に対するより良い治療戦略につながる可能性がある。 神経芽腫は、小児の脳外に発生する最も一般的な固形腫瘍で、腎臓の上、または脊椎、胸部、腹部、骨盤に沿った副腎の神経細胞から発生します。通常、2 歳未満の子供で診断されます。低リスク疾患の患者は良好な転帰を示しますが、患者の約半数は高リスク神経芽腫、つまり腫瘍がすでに広がっている進行性の神経芽腫と診断されています。これらの高リスク患者のうち、15% は初期治療に反応せず、反応した患者の半数はがんが再発します。 なぜ治療が効かなくなるのか 研究者らはまず、神経芽腫がなぜ治療に抵抗性になるのかを調査した。彼らは研究室で培養した神経芽腫細胞を研究し、診断時とがん再発後の同じ子供から採取した腫瘍サンプルを比較しました。これにより、がんが耐性を獲得するにつれて起こる変化を追跡することができました。 彼らは、多くの標準的な化学療法薬が、がん細胞死を引き起こすために、JNK経路と呼ばれる同じ細胞の「スイッチ」に依存していることを発見しました。再発腫瘍では、このスイッチが機能しなくなっていることが多く、これは治療が効果を失っていることを意味します。 「再発した高リスク神経芽腫の抵抗性状態を克服する方法を見つけることが、私の研究室の主要な目標でした」とクラウチャー准教授は言います。 「これらの腫瘍は化学療法に対して非常に耐性がある可能性があり、患者がその点に達すると統計は家族にとって壊滅的なものになります。JNK経路に依存しない薬剤を見つけることで、この通常の経路が遮断された場合でも癌細胞死を引き起こすことができます。」 有望な新薬が登場 細胞死を誘導するこの細胞スイッチに依存しない治療法を探して、チームは次に、臨床使用に迅速に採用できる薬剤を見つけることを目的として、小児の安全性データを備えたFDA承認薬の大規模なコレクションをスクリーニングした。彼らは、特定のリンパ腫の治療に現在使用されている薬剤であるロミデプシンが、JNK経路が機能しているかどうかに関係なく、神経芽腫細胞に対して特に強力であることを確認しました。 小児がん研究所との協力を通じて、チームは再発神経芽腫の動物モデルを使用して、標準的な化学療法にロミデプシンを追加することで耐性を克服できるかどうかをテストしました。 彼らのモデルでは、新しい組み合わせにより、 腫瘍の増殖 標準治療のみと比較して生存期間が延長され、治療に対する抵抗力が低いことが示されました。また、ロミデプシンと併用すると、低用量の標準化学療法でも、高用量の化学療法単独と同じ殺癌効果が得られました。これにより、将来の治療で副作用が軽減される可能性が高まります。これは、幼児を治療する際の重要な考慮事項です。 次のステップ：臨床応用に向けて クラウチャー准教授は、研究結果は心強いものだが、これらの発見を患者ケアに応用するにはさらなる研究が必要であると述べている。彼のチームは現在、安全性と有効性を確保するために併用治療スケジュールと実施方法を最適化することに重点を置いています。 「これは大きな前進を意味しますが、次の課題は、これらの発見を臨床に導入することに取り組むことになります」とクラウチャー准教授は言います。 「私たちはこのデータを原理の証拠として使用し、これらの治療を提供する最良の方法を開発しています。」 ロミデプシンは他のがんへの使用がすでに承認されており、小児に対する安全性が試験されているため、神経芽腫の新たな治療選択肢としての薬剤開発が加速する可能性がある。ただし、臨床応用にはさらなる試験が必要です。 臨床試験 神経芽腫における併用の安全性と有効性を確立すること。 「あらゆる統計の裏には、誰かの愛する人がいます」とクラウチャー准教授は言う。 「これらの分子メカニズムを理解することで、現在限られた選択肢に直面している患者とその家族にとって、より効果的な治療法を開発できるという希望が得られます。それが私たちの日々の原動力です。」 詳細情報: Jeremy Han et al、多剤化学療法に JNK 非依存性薬剤を含めると、再発した高リスク神経芽腫の反応が改善されます。…