まとめ： 研究者らは、特殊な遺伝子変異とそれが隣接する遺伝子に及ぼす影響に焦点を当てることで、自閉症スペクトラム障害（ASD）の遺伝学の理解に大きな進歩をもたらしました。
この研究は、ゲノムの三次元構造により、特定のゲノム領域のプロモーター内の変異が間接的に ASD 関連遺伝子に影響を与える可能性があることを示しています。
この発見は、タンパク質コード領域とASD関連遺伝子の直接変異に対する従来の焦点に疑問を投げかけ、ASDの複雑な遺伝子構造に対する新たな洞察を提供する。
重要な事実:
ソース： 王国
理化学研究所脳科学研究センター（CBS）の研究者らは、個人とその家族のゲノムの変異を分析することで、自閉症スペクトラム障害（ASD）の遺伝学を調べた。
彼らは、特別な種類の遺伝子変異が、症状にどのように寄与するかという点で、典型的な変異とは異なる働きをすることを発見しました。
本質的に、ゲノムの三次元構造により、突然変異は ASD に関連する隣接遺伝子に影響を与える可能性があり、ASD 関連遺伝子への直接の突然変異がなくても ASD が発生する理由が説明されます。
この研究は雑誌に掲載されました 細胞ゲノミクス。
ASDの遺伝的ルーツをより深く理解するには、より多くの家族や患者を巻き込んださらなる研究が不可欠です。 クレジット: 神経科学ニュース
ASD は、反復的な行動や社会的相互作用の困難を部分的に特徴とする一連の状態です。 家族内で発生しますが、その遺伝性の遺伝学は複雑であり、まだ部分的にしか理解されていません。
研究によると、高度の遺伝率は、タンパク質をコードするゲノムの部分を見るだけでは説明できないことがわかっています。 むしろ、答えはゲノムの非コード領域、特にタンパク質が実際に生成されるかどうかを最終的に制御するゲノムの部分であるプロモーターにある可能性があります。
理研CBSの高田淳氏率いるチームは、ゲノムのこれらの部分にある「デノボ」遺伝子変異、つまり親から受け継がれない新たな変異を調べた。
研究者らは、5,000家族を超える広範なデータセットを分析し、これはこれまでのASDに関する世界最大のゲノムワイド研究の1つとなった。 彼らは、近くにあるさまざまな遺伝子とその調節要素の間の相互作用を可能にするゲノム内の三次元構造である TAD に焦点を当てました。
彼らは、プロモーターのde novo突然変異がASDのリスクを高めるのは、そのプロモーターがASD関連遺伝子を含むTADに位置する場合に限られることを発見した。 これらは近くにあり、同じ TAD 内にあるため、これらの新規変異は ASD 関連遺伝子の発現に影響を与える可能性があります。
このように、新しい研究は、突然変異がタンパク質コード領域やASD関連遺伝子の発現を直接制御するプロモーターに位置していなくても、なぜASDのリスクを高める可能性があるのかを説明している。
「私たちの最も重要な発見は、既知の ASD 遺伝子を含む TAD のプロモーター領域における新規変異が ASD リスクと関連しており、これはゲノムの三次元構造における相互作用を介して媒介される可能性が高いということでした」と高田教授は言う。
これを確認するために、研究者らはCRISPR/Cas9システムを使用して幹細胞のDNAを編集し、特定のプロモーターに変異を加えた。 予想通り、彼らはプロモーターの単一の遺伝子変化が同じTAD内のASD関連遺伝子の変化を引き起こすことを観察した。
ASDと神経発達に関連する多数の遺伝子も変異幹細胞で影響を受けていたため、高田教授はこのプロセスを、単一の変異がゲノムの離れた領域に点在する疾患関連遺伝子の調節不全を引き起こすゲノムの「バタフライ効果」に例えている。
高田教授は、この発見は新しい診断および治療戦略の開発に影響を与えると信じています。
「少なくとも、個人の ASD リスクを評価する場合、遺伝的リスク評価を行う際には ASD 関連遺伝子の枠を超えて、ASD 関連遺伝子を含む TAD 全体に焦点を当てる必要があることがわかっています」と高田教授は説明する。
「さらに、プロモーターの変異によって引き起こされる異常なプロモーターとエンハンサーの相互作用を修正する介入も、ASDに治療効果をもたらす可能性があります。」
ASDの遺伝的ルーツをより深く理解するには、より多くの家族や患者を巻き込んださらなる研究が不可欠です。
「研究を拡大することで、ASDの遺伝的構造と生物学をより深く理解し、影響を受ける個人、その家族、社会の幸福を高める臨床管理につながるでしょう」と高田氏は言う。
この自閉症と遺伝学の研究ニュースについて
著者： 高田 篤
ソース： 王国
接触： 高田 篤 – 理化学研究所
画像： 画像は Neuroscience News にクレジットされています
独自の研究: オープンアクセス。
「トポロジカルに関連するドメインが自閉症スペクトラム障害のリスクに対するde novoプロモーター変異体の影響を定義する』高田篤志ほか著。 細胞ゲノミクス
抽象的な
トポロジカルに関連するドメインが自閉症スペクトラム障害のリスクに対するde novoプロモーター変異体の影響を定義する
ハイライト
- TAD 情報を使用した WGS による 5,044 人の ASD と 4,095 人の兄弟におけるプロモーター DNV の分析
- ASD 遺伝子を含む TAD 内の ASD とプロモーター DNV 間の特異的な関連性
- ASDにおけるプロモーターDNVの濃縮によるTADの同定
- 複数の遺伝子に対する単一プロモーター DNV の効果の実験的検証
まとめ
自閉症スペクトラム障害（ASD）の全ゲノム配列決定（WGS）研究により、まれなプロモーターの役割が証明された また バリアント (DNV)。 ただし、ASD のほとんどのプロモーター DNV は、既知の ASD 遺伝子のすぐ上流には位置しません。
5,044人のASD発端者、4,095人の影響を受けていない兄弟、およびその両親のWGSデータを分析したこの研究では、ASD遺伝子を含む位相関連ドメイン（TAD）内のプロモーターDNVがASDと有意かつ特異的に関連していることを示しました。 TADを機能単位として考慮した解析により、ASDにおいてプロモーターDNVが豊富な特定のTADが同定され、これらの領域に共通する変異体もASDの遺伝性を与えることが示された。
ヒト人工多能性幹細胞（iPSC）を用いた実験による検証では、ASDにおけるおそらく有害なプロモーターDNVが同じTAD内の複数の遺伝子に影響を及ぼし、その結果ASD関連遺伝子の全体的な調節不全を引き起こす可能性があることが示された。
これらの結果は、ASD の遺伝的構造をより深く理解する上での TAD と遺伝子調節機構の重要性を強調しています。
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#自閉症の間接的な遺伝的影響が明らかに
2024-01-27 20:50:06