膵臓がん向けに開発中の新しいタイプの治験薬が、この疾患の前臨床モデルで前例のない腫瘍と闘う能力を示し、ほぼすべての膵臓腫瘍に新たな治療選択肢を提供する可能性があることを示唆していることが、包括的な研究で判明した。
Revolution Medicines Inc. が開発しているこの新しいクラスの経口薬の阻害剤は、発がん性または活性型の癌を引き起こす RAS タンパク質（KRAS、NRAS、HRAS など）を標的としています。 これらの RAS 「腫瘍タンパク質」は、すべてのヒトのがんの最大 3 分の 1 を引き起こします。 この研究結果は、コロンビア大学の科学者とレボリューション・メディシンズの科学チームが率いる学術研究者コンソーシアムによって実施され、本日掲載される論文で発表された。 自然。
現在、がんによる死亡原因の第 3 位である膵臓がんは、米国だけで年間約 50,000 人が死亡しています。 何十年にもわたる研究にもかかわらず、この病気は医薬品開発者や腫瘍学者を悩ませ続けています。 特にイライラするのは、科学者たちが細胞レベルでほとんどの症例の原因を正確に知っていることだ。 「40年以上にわたり、KRASと呼ばれる特定のRASタンパク質が存在し、それが変異しており、膵管腺がんの全症例の約95％を引き起こしていることがわかっていましたが、その間ほとんどの期間、それを攻撃する直接的なツールはありませんでした。 」とコロンビア大学バゲロス内科医・外科医大学准教授であり、この研究の上級著者の一人であるハーバート・アービング総合がんセンターのケネス・オリーブ博士は言う。
この研究の共同上級著者で、レボリューション・メディスン社のトランスレーショナル・リサーチ担当副社長であるマリカ・シン博士が、同社がすべてのRAS変異を標的にする可能性のある種類の阻害剤を発明したとOliveに語ったとき、彼は信じられなかったという。 「私の即座の反応は懐疑的でした」とオリーブは言います。 「しかし、私は好奇心を持っていたので、すぐにコラボレーションを確立しました。」
前臨床研究は間もなく、分子薬理学大学院プログラムの博士課程学生ウルズラ・ワスコ率いるコロンビア大学オリーブ研究室で開始された。 RMC-7977 を使用した初期のパイロット実験は非常に効果的でした。 「私たちはまったく異なるものを扱っていることにすぐに気づきました」とオリーブは言います。 同時に、オリーブ アンド レボリューション メディスンは、ペンシルベニア大学、ダナ ファーバー癌研究所、ノースカロライナ大学チャペルヒル校、メモリアル スローン ケタリングなど、他の学術機関から膵臓がんの専門家を集めることに取り組みました。 「私たちは互いに競争するのではなく、コンソーシアムを設立し、リアルタイムでデータを共有することに同意しました。これは革新的でした」とオリーブ氏は言います。
膵臓がんの研究者は、長年にわたってこの疾患のさまざまな前臨床モデルを開発してきましたが、それぞれに独自の長所と短所があります。 拡張されたチームは 1 つを選択するのではなく、すべてのテストで RMC-7977 をテストしました。 「この問題に関して科学者のコンソーシアムを解き放つことにより、膵臓がんの主要なクラスのモデルすべてにおいて活性型 RAS 阻害を調べることができました。そして、この阻害剤はすべてにおいて非常に優れた性能を発揮しました」とオリーブ氏は言います。
Olive の研究室が長年愛用してきた前臨床腫瘍モデルは、治療に対する広範な抵抗性が広く知られています。 「単剤としてのRMC-7977は、そのモデルシステムにおいて文献でこれまで報告されている最良の併用療法を上回りました」と彼は言い、これらのシステムで腫瘍が日常的に小さくなるのを観察したのはこれが初めてであると付け加えた。 コンソーシアムがテストした他のモデルでも同様の結果が得られました。
RMC-7977は多くの正常細胞の健康に不可欠な野生型RASタンパク質も阻害するため、科学者らは治療を受けた動物の正常組織も注意深く検査した。 この研究により、腫瘍細胞はこの阻害剤に対して独特の感受性を示す一方、正常細胞における影響は最小限であることが示されました。
阻害剤に対する前臨床腫瘍モデルの初期反応は印象的でしたが、オリーブ氏は腫瘍が除去されなかったことを急いで指摘しました。
「ほとんどの場合、腫瘍が再発しました」と彼は言う。 研究者らは、組織培養において、ほとんどの耐性腫瘍で変化しているMYCと呼ばれる別の癌遺伝子を同定し、活性型RAS阻害剤に対する耐性を獲得した腫瘍細胞に対して有効な併用療法を開発した。 これらの結果は、将来的に患者に対して研究する価値のある組み合わせアプローチを示唆しています。
医薬品開発の取り組みが失敗してきた長い歴史を持つこの分野において、新たな結果は楽観的な見方をする要因になる、とオリーブ氏は言う。 「私は20年近く膵臓がんの研究に取り組んできましたが、このような前臨床結果は見たことがありません。このアプローチは膵臓がん患者の標準治療を変えるのに役立つ可能性が実際にあると思いますが、それは臨床試験だけです。コロンビア大学が、これらの新しい薬剤の臨床開発に参加している多くの機関の 1 つであることに興奮しています。」
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#膵臓がんに対する新たな戦線を開く
2024-04-08 20:59:44