膀胱がんがどのように発生し、進行するのかが、ワイル・コーネル医学研究所とニューヨーク・ゲノムセンターの研究者らによって主導された研究によって、これまでにないほど明らかになった。研究者らは、正常細胞とがん細胞のDNAを変異させる抗ウイルス酵素が早期膀胱がん発生の重要な促進因子であり、標準的な化学療法も変異の強力な原因であることを発見した。研究者らはまた、腫瘍細胞遺伝子の異常な環状DNA構造内の過剰活性遺伝子が膀胱がんの治療抵抗性を引き起こしていることも発見した。これらの発見は、膀胱がんの生物学に関する新たな洞察であり、この治療が困難ながんに対する新たな治療戦略を示唆しています。
Nature誌に9月9日に掲載されたこの研究は、膀胱がんの主な形態である尿路上皮がんに焦点を当てている。尿路上皮がんは、膀胱、尿道、腎臓から尿を排出する管の内側を覆う細胞に由来する。研究者らは、異なる疾患段階にある同じ患者群から採取した悪性尿路上皮細胞と前悪性尿路上皮細胞を調べた。彼らは、全ゲノム配列決定と高度な計算手法を使用して、一般的な DNA 変異、複雑な構造変異、およびそれらのタイミングをマッピングしました。
「私たちの研究結果は、膀胱がんの進行を促す新たな基本的なメカニズムを明らかにしています。このメカニズムは、現在、治療法で標的とすることを考えることができます」と、共同上級著者であり、ゲラート家とジョン・P・レナード医師の血液学および腫瘍内科学の研究員であるビショイ・ファルタス博士は述べた。ワイル・コーネル医学の医学および細胞および発生生物学の准教授、ニューヨーク長老派/ワイル・コーネル医療センターの腫瘍学者。
ニューヨークゲノムセンターの計算生物学所長であるニコラス・ロビン博士と、イングランダー精密医療研究所所長でワイル・コーネル医科大学の生理学および生物物理学の教授であるオリビエ・エレメント博士も、ファルタス博士とともにこの研究を主導した。 。共同最初の著者は、ファルタス研究所の技術者である Duy Nguyen でした (現在はハーバード大学医学部の博士課程の学生です)。ウィリアム・フーパー、ニューヨークゲノムセンターの生物情報科学者。ファルタス研究室の講師であるWeisi Liu博士。
主要な治療標的に焦点が当たる
米国では膀胱がんが年間約 80,000 件発生しています。早期に発見できれば手術で治すことができますが、症例の約 30% は後期になって診断され、治療を成功させるのがはるかに困難になります。
新しい研究の研究者らは、APOBEC3酵素がこの種類の癌の発症の引き金となる可能性のある初期変異を引き起こすという強力な証拠を発見した。これらの酵素は、ウイルス DNA を編集することでレトロウイルスへの感染を無効にするために進化しましたが、細胞自身の DNA を変異させる場合があることが知られています。
「APOBEC3によって引き起こされる突然変異ががんの発生にどのような役割を果たしているかはまだ明らかになっていない」と、イングランダー精密医療研究所の主任研究員であり、サンドラ・エドワード・マイヤーがんセンターのメンバーでもあるファルタス博士は述べた。ワイル・コーネル医学。 「しかし、これらの変異は尿路上皮がんの初期に現れ、前癌状態の尿路上皮組織でも発生することがわかりました。」ファルタス博士は自分の研究室で、がんの進化を促進するこれらの変異原性酵素の役割の研究に重点を置いています。
研究者らは、シスプラチンやその他のプラチナベースの化学療法がさらに顕著な突然変異を引き起こし、その一部は尿路上皮がん細胞の生存率を高め、治療にもかかわらず転移する可能性があることを発見した。
3 番目の主要な発見は、尿路上皮腫瘍には、DNA の環状セグメントを生じさせる DNA の複雑な再構成が含まれることが多いということでした。これらの「染色体外 DNA」(ecDNA) は、細胞核内の染色体から離れて存在し、癌を駆動する増殖遺伝子のコピーを数百コピーも保持している場合があります。研究者らは、これらのecDNA事象が持続し、治療後に新たなDNAセグメントを組み込んでより複雑になることを発見し、これらの事象が治療に対する抵抗性を促進していることを示唆している。
これにより、チームは、これらの遺伝子の 1 つである ecDNA バージョンを実験的にモデル化することになりました。 CCND1、 研究室における細胞周期のマスター調節者。これらの実験の結果、次のことが確認されました。 CCND1 この染色体外構造では、治療抵抗性が高まります。
まとめると、この発見は、尿路上皮がんを引き起こし推進する要因をより明確に描いています。
「従来、腫瘍ゲノムを分析する場合、腫瘍の DNA のごく一部のみを分析する方法を使用してきましたが、すべての DNA を配列し、スマートな方法で評価すれば、さらに多くのことを発見できることに気づきました。データです」とエレメント博士は語った。 「今回のコラボレーションはその戦略を裏付けるものだと思います。」
イングランダー研究所とニューヨークゲノムセンターの研究者は、尿路上皮がんの生物学をさらに深く掘り下げるため、将来的に大規模な共同研究を計画している。たとえば、バルク腫瘍サンプルだけでなく個々の腫瘍の遺伝子活性の読み出しとともにDNAの全ゲノム配列決定を行うなどである。細胞。
「これら 2 つの情報を単一細胞レベルで組み合わせることができれば、非常に重要かつ興味深いものになるでしょう」とロビン博士は述べました。
研究者らは、この研究の潜在的な臨床応用も研究する予定だ。研究者らは、FDAが承認した新たな薬剤が、 ERBB2 乳がん細胞にも存在する遺伝子産物である HER2 受容体タンパク質は、強い兆候のある尿路上皮がん患者に特によく作用します。 ERBB2 ecDNA。彼らはまた、ecDNA の形成と維持をブロックする方法の発見にも取り組んでいます。
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#膀胱がんの起源と進行を解明する研究
2024-10-10 02:24:00