腸由来の代謝物である馬尿酸が免疫炎症を「引き起こす」ことが研究で判明

ウィスター研究所の科学者らは、生命を脅かす感染症に対する身体の反応において、これまで見落とされてきたメディエーターを特定した。それは、腸内細菌がベリー、お茶、その他の植物性食品に含まれるポリフェノールを分解する際に生成される代謝産物である馬尿酸である。研究では、この分子が免疫系増幅器として機能し、感染初期には体の炎症防御を高めるが、感染が敗血症に進行すると致死レベルにまで上昇させることが明らかになった。

に掲載 セルレポートこの研究は、馬尿酸レベルの上昇が敗血症患者の死亡率の増加と相関していることを実証するとともに、この代謝物が免疫応答を変化させる分子機構も明らかにしています。この発見は、重篤な感染症の管理や、場合によっては膵臓がんの治療のための新しいアプローチにつながる可能性がある。

「馬尿酸は、歴史的に代謝の良性副産物とみなされてきた代謝物であるため、研究が不足しています」とウィスター研究所エレン・ロナルド・キャプランがんセンター分子・細胞腫瘍形成プログラムの助教授であり、この研究の上級著者であるラーフル・S・シンデDVM博士は述べた。 「この論文は、それが単なる受動的な副産物ではないことを明らかにしています。免疫系に影響を与える生物活性の可能性を持っています。」

Shinde氏のチームは、大腸菌に感染させた前臨床モデルでメタボロミクススクリーニングを行っている際に、馬尿酸の生物活性の可能性を発見した。彼らは、馬尿酸レベルが感染後 48 時間以内に 24 分の 1 に低下することを発見し、この分子が免疫応答において積極的な役割を果たしていることを示唆しました。

馬尿酸が何をしているのかを理解するために、研究者らは感染した前臨床モデルに馬尿酸を投与した。彼らは、この代謝産物が炎症のボリュームダイヤルのように作用し、抗炎症シグナルを抑制しながらIL-12やIL-6などの炎症促進性分子の産生を増幅させることを発見した。

これらの結果を総合すると、かつては受動的な代謝副産物であると考えられていた化合物が、免疫系を危険な過剰反応へと積極的に推進する可能性があることを示唆しています。研究者らがヒトの敗血症患者を検査したところ、馬尿酸レベルが上昇した患者は死亡する可能性が大幅に高いことが判明した。

Shinde氏のチームは、培養免疫細胞、遺伝子組み換え前臨床モデル、高度な分子プロファイリング技術を用いた一連の実験を通じて、馬尿酸がどのように炎症を増幅させるかを明らかにした。この代謝産物は、病原体を検出するための免疫系の早期警告システムとして機能する、Toll 様受容体 (TLR) および MyD88 タンパク質が関与する免疫シグナル伝達経路を強化することによって機能します。

馬尿酸は、これらの免疫系検出器の感度を高め、IRAK4 や NF-κB などの重要なシグナル伝達タンパク質のリン酸化を促進し、炎症カスケードが始まるとそれを増幅します。 (特に、馬尿酸の効果には MyD88 シグナル伝達タンパク質の活性化が必要です。MyD88 を欠く前臨床モデルでは、馬尿酸は炎症反応に影響を与えませんでした。)

研究者らはまた、TLRシグナル伝達を誘発することにより、馬尿酸がマクロファージにコレステロールをより多く生成させ、その脂質組成を再構築させ、その変化がマクロファージの炎症状態をさらに維持することも発見した。研究チームがフルバスタチンなどの薬剤を使用してコレステロール合成を阻害すると、馬尿酸の炎症促進効果が消失し、脂質代謝が代謝産物の免疫強化機能に不可欠であることが実証されました。

「それは一連の出来事だ」とシンデ氏は語った。 「馬尿酸はTLR/MyD88経路を介して作用し、炎症シグナルを促進し、炎症反応が上昇し、その後マクロファージの脂質リモデリングの一部である遺伝子が活性化され、炎症に寄与します。」

敗血症患者にとって馬尿酸レベルのモニタリングや調節によって生存率が改善する可能性があることは重要ですが、これらの発見はがん治療においてさらに幅広い可能性を秘めている可能性があります。 Shinde 氏の研究室は、5 年生存率がわずか 13% の最も致死率の高い悪性腫瘍の 1 つである膵臓がんに焦点を当てています。膵臓がんなどの固形腫瘍では、マクロファージが免疫抑制状態になることが多く、がん細胞の周囲に保護シールドを作り、T細胞ががん細胞を攻撃するのを防ぎます。 Shinde氏と彼のチームは、これらのマクロファージを免疫抑制性ではなく免疫刺激性となるように再プログラムできるかどうかを研究している。

「私たちは、T細胞に免疫刺激作用を持たせ、盾を作るのではなく、T細胞を活性化させてがん細胞を攻撃できるようにしたいと考えています」とシンデ氏は語った。 「私の研究室は、その仕事をするために馬尿酸のような微生物の代謝産物を利用できるかどうかに特に興味を持っています。私たちは、マクロファージの行動を変えるために、がん患者の食事とマイクロバイオームのバランスをとるという自然なアプローチをぜひ採用したいと考えています。」

研究チームは膵臓がんの前臨床モデルで予備研究を実施し、馬尿酸が腫瘍関連マクロファージのTLRシグナル伝達とコレステロール代謝にどのような影響を与えるかを調査している。彼らはまた、食事による馬尿酸曝露がベースラインの免疫機能に及ぼす長期的な影響を理解するためにも取り組んでいます。

「私たちは、馬尿酸レベルの慢性的な影響を理解したいと考えています。誰かがブルーベリーとポリフェノールの豊富な食事を摂取した場合、それは長期的には効果があるのでしょうか?」とシンデさんは言いました。 「これらのことは実際に健康状態を左右します。」