腫瘍の発見は精密化学療法の進歩に役立つ可能性がある

腫瘍代謝とがん細胞における薬効との関連性は、精密化学療法の進歩に役立つ可能性があると研究者らは報告している。

正常細胞に損傷を与えることなくがん細胞を標的とする化学療法薬は、依然としてがん治療における精密医療の重要な目標の 1 つです。課題は、これを効果的に行う薬剤を設計することです。

研究者らは今回、ヒトがんという確立された標的において、薬剤の有効性と腫瘍代謝との関連性を実証し、これががん細胞における腫瘍代謝と薬剤関与との間の機構的な架け橋となることを実証した。

研究結果は、次の論文で強調されています。 ネイチャーコミュニケーションズ。

この研究は、長年創薬のトップターゲットとされてきたPRMT5（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5）と呼ばれる遺伝子調節タンパク質に焦点を当てている。正常な細胞では、PRMT5 は SAM と呼ばれる分子と相互作用します。しかし、すべてのがんの約 10 ～ 15 パーセントの腫瘍細胞では、遺伝子 MTAP の変異により PRMT5 が分子 MTA と相互作用します。これにより、正常細胞には影響を与えずに、MTAP に変異を持つがん細胞を標的とする場合に重大な脆弱性が生じます。

このアプローチを要約すると、研究者らは、PRMT5 が SAM ではなく MTA に結合している場合に、PRMT5 を特異的に阻害する化合物の相互作用を定量化する戦略を開発しました。これは、変異した MTAP 遺伝子を持つ腫瘍細胞内の PRMT5 の形態です。これを行うために、彼らは NanoBRET と呼ばれるよく知られたバイオセンサーを使用しました。

「選択性は、がん治療における最も重要な課題の 1 つです。ほとんどの治療法は健康な細胞にも損傷を与えるため、これが用量制限毒性と治療効果の低下につながります」と共上級著者であり、ストーニー ブルック大学化学学部の教授であり、ロチェスター大学の生物医学遺伝学部の客員教授であるピーター J. トンゲ氏は述べています。

この研究のデータ分析に役割を果たしたトンゲ氏は、イメージング、バイオマーカー発見、工学科学プログラムに基づくストーニーブルックがんセンターの非常勤研究メンバーでもあります。

「私たちの研究は、非競合的または協調的に作用する、つまりがんに関連する酵素複合体にのみ結合する、がん細胞内にのみ蓄積する代謝産物を含む新しい種類の腫瘍特異的薬剤を示し、活性を腫瘍組織に限定することを示しています」とトンゲ氏は説明する。

この研究は、ストーニー ブルック大学の薬物作用先端発見センター、オックスフォード大学の医薬品発見センター、ボストン大学、およびプロメガ コーポレーションの共同研究によるものです。

この発見の鍵となるのは、プロメガの生物発光 NanoBRET® Target Engagement (TE) テクノロジーの使用です。このテクノロジーは、非癌細胞に害を及ぼさずに癌細胞を選択的に標的とする阻害剤を特徴付けるように設計されています。

オックスフォード大学のチームは、遺伝的にコードされたPRMT5-NanoLucバイオセンサーに結合して生細胞における薬物標的の関与を報告する細胞透過性BRETプローブであるCBH-002を設計および開発した。

オックスフォード大学医薬品発見センターの博士研究員であり共同筆頭著者であるエリザベス・ミラ・ロスワイラー氏は次のように述べています。「CBH-002 は生細胞内のさまざまな PRMT5 阻害剤タイプを測定できるため、補因子 SAM に対する感度をテストするよう促されました。代謝物レベルを感知するプローブの能力を発見したとき、代謝バイオセンサーとしての有用性が確立されました。プロメガとの協力を通じて、MTA が薬物にどのような影響を与えるかを実証しました」これにより、特定の阻害剤がなぜMTAP欠失がんに非常に効果的であるのかが明らかになりました。」

「私たちの知る限り、このタイプの非競合阻害剤メカニズムを生細胞内で直接特徴づけた人はこれが初めてです」と、プロメガの上級研究員であり筆頭著者のアニ・ミショー氏は付け加えた。

また、このバイオセンサーにより、研究チームは、さまざまな PRMT5 阻害剤が特定の代謝条件下でどのように作用して、ある種の腫瘍を脆弱にするかを生きた細胞で調べることもできました。

「これは、特定の阻害剤がなぜMTAPを欠くがんに対してより効果的であるのかについて前例のない洞察を提供し、将来の高度に標的を絞ったがん治療への道を開くものです」と、医薬品発見センターの准教授で共同上級著者のキリアン・フーバー氏は付け加えた。

「それは、どの鍵が実際に錠に適合するかを最終的に確認できるように、独房内のライトを点灯するようなものです。」

国立衛生研究所（NIH）を含むいくつかの科学機関や機関がこの研究を支援した。

ソース： ストーニーブルック大学