脳腫瘍治療薬は適切なタイミングで最も効果を発揮する可能性がある

新しい研究により、治療がいつ行われるかが、脳腫瘍患者の化学療法に対する反応の程度に重要な役割を果たしている可能性があることが明らかになりました。

最近出版されたのは、 神経腫瘍学ジャーナルこの研究は、毎年世界中で30万人以上が罹患している進行性で治療抵抗性の脳腫瘍である神経膠芽腫（GBM）を中心に行っています。

このがんの標準治療計画は一般的な化学療法薬テモゾロミド（TMZ）ですが、その有効性は限定的です。多くの腫瘍は、がん細胞がTMZの攻撃から生き残るのを助けるMGMTと呼ばれるDNA修復酵素で反撃します。

しかし、この研究では、MGMTの活性レベルが一定ではないことが判明しました。 MGMT メチル化 (遺伝子の機能をオフにする) と MGMT タンパク質の量は両方とも 1 日を通して変動します。このため研究者らは、腫瘍生検のタイミングも診断結果に影響を与えるかどうかをテストすることになった。 WashU Medicine の同僚である Joshua Rubin、Will Leidig、Omar Butt は、5 年間の患者の生検データを提供し、ヘルツォーク氏と彼のチームはそれを分析しました。

「現在、メチル化はがんの診断目的、特に治療反応の違いと相関するさまざまな分子サブタイプを持つ脳腫瘍を識別する目的で使用されています」とルービン氏は説明する。

この新しい研究は、メチル化レベルが安定しているかどうか、または時間とともに変化する可能性があるかどうかに焦点を当てました。

「私たちは、朝の生検がメチル化されていると採点される可能性が高いことを繰り返し発見しました」とヘルツォーグ氏は言う。これは、1 日の異なる時間帯に生検を行うと、医師による腫瘍の診断方法に影響を与える可能性があることを意味します。 「私たちは、この時間診断的アプローチが、この壊滅的な病気を治療するより良い方法を特定するのに役立つことを期待しています。」

MGMT 遺伝子とタンパク質の発現におけるこれらの概日周期は、1 日を通して TMZ に対する腫瘍の感受性も調節します。

「TMZが午前中により効果的であることがわかったとき、おそらく、これはTMZによって引き起こされる損傷を修復するMGMTが少ない時間帯と一致するのではないかと考えました」とヘルツォーグ氏は言う。

このタイミングがどのように機能するかをより深く理解するために、ヘルツォーク研究室の大学院生であるマリア・ゴンザレス・アポンテは、腫瘍細胞と患者の GBM サンプルの MGMT レベルを 1 日を通して測定しました。研究の共著者である数理生物学者のオリビア・ウォルチ氏とともに、彼らはMGMTの1日のリズムと比較してTMZが最も効果的になる時期を予測する数学モデルを作成した。

「数学が直感を超えて、何か新しいものを発見するのに役立つのが大好きです」とウォルチは言います。

このモデルは、TMZがDNA損傷を引き起こし、細胞死を活性化するまでに数時間かかるため、MGMTタンパク質のピーク直後にTMZを投与すると、腫瘍の修復機構が遅くなる一方で、薬剤が作用する最適かつ最長の時間枠が得られると予測した。

「この研究のモデリング部分から私が得た主な教訓は、時間医学は理論的には簡単そうに見えますが、適切な時期が何であるかを理解するのは難しい場合があるということです」とウォルチ氏は言います。

投与時間は、用量や個人差など、さまざまな要因によって決まります。 概日リズム。

「良いニュースは、数学がその複雑さを取り除き、直感だけでは得られない答えに近づく方法を与えてくれるということです」と彼女は付け加えた。

ヘルツォーク教授は、この研究がいつか、概日標的が知られている同様の作用機序を持つ他の薬剤の有効性も改善するだろうと楽観視している。

ヘルツォーク研究室は、TMZ による時間療法のテストを超えて、GMB の成長を促進または抑制することが知られている他のシグナルの時間帯の重要性を評価することを楽しみにしています。これには、脳の腫れを制御するために使用される薬であるデキサメタゾンのような物質が含まれます。

「腫瘍の増殖を促進する時間帯には治療を避けることが重要かもしれません」とヘルツォーグ氏は言う。

この研究は、国立衛生研究所とNCI、およびバーンズ・ユダヤ病院とWashU Medicineに拠点を置くサイトマンがんセンターによって支援されました。

ソース： セントルイスのワシントン大学