まとめ： 研究者らは、生きている患者の脳脊髄液を使用して、アルツハイマー病の発症と進行に関与する特定のタンパク質と遺伝経路を特定した。このプロテオーム解析により、アルツハイマー病の原因となる役割を果たす可能性のある 38 個のタンパク質が明らかになり、そのうち 15 個が潜在的な薬剤標的であることが明らかになりました。
この研究は、遺伝子とタンパク質の相互作用がどのように神経変性を引き起こすのかをより明確に理解し、治療法開発の新たな道を提供します。これらの発見は、脳疾患の研究におけるヒト由来のサンプルの力を強調しており、他の神経学的状態の研究にも役立つ可能性があります。
重要な事実:
- 脳脊髄液の分析により、アルツハイマー病の進行に関連する38個のタンパク質が特定された。
- これらのタンパク質のうち、15 個は将来の薬物療法の標的となる可能性があります。
- この研究は、神経変性を理解する上でヒト由来のデータの重要性を示しています。
多数の遺伝子がアルツハイマー病の発症に関連していると考えられています。しかし、特にこれらの遺伝子が神経変性の進行にどのような影響を与えるのかについては、依然としてブラックボックスのような部分があり、その理由の一部は、生きている患者の脳を分子的に詳細に検査するという課題のためである。
しかし、この病気に関連する遺伝子や DNA 領域を知ることは最初のステップにすぎません。クレジット: 神経科学ニュース
調査結果は次の場所で入手できます。 自然遺伝学。
患者のCSFの使用はそのような研究にとって前進であり、プロテオームとして知られるタンパク質活性の配列を計画するのに役立つ関連サンプルを入手する最良の方法かもしれない、とカルロス・クルチャガ博士、バーバラ・バートン博士とルーベン・モリス博士は述べた。 III 精神医学教授であり、WashU Medicine の神経ゲノミクスおよび情報学センター所長。
「私たちの目標は、リスク関連遺伝子と防御遺伝子を特定し、それらが果たす因果的役割も特定することです」とクルチャガ氏は語った。
「そのためには、人間由来のデータを研究する必要があります。 CSFがこの病気の病理をよく表していることが分かっているので、私たちは脳脊髄液の大規模なプロテオミクス研究を行うことに決めたのです。」
クルチャガ氏は、同様の調査は死後に採取された脳組織に依存しているため、アルツハイマー病の後期段階に関する情報しか得られないと説明した。他の研究では、病気の影響を受けた組織に特有ではない血漿を調べています。
過去 15 年間のアルツハイマー病の研究で、科学者らはアルツハイマー病に関連することが知られているゲノム領域の数を 10 から 80 近くにまで増やしてきました。しかし、アルツハイマー病に関連する遺伝子や DNA 領域がわかっているのは、単に最初のステップ。
個人のプロテオミクス プロファイル、つまりどのタンパク質がどの程度活性であるかを遺伝情報と結びつけることで、脳内の細胞活動の全体像が確立されます。アルツハイマー病のある人とない人のCSFサンプルを比較することで、研究者らはどの細胞経路が機能不全に陥っているかを特定することができた。
「アルツハイマー病に関連することが知られているDNA領域内に多くの遺伝子が存在する場合がありますが、それらの遺伝子のどれが病状を引き起こしているのかはわかりません」とクルチャガ教授は述べた。
「解析にタンパク質を追加することで、会合を推進する遺伝子を特定し、それらが関与する分子経路を特定できるほか、他の方法では不可能な新しいタンパク質間相互作用を特定することができます。」
Cruchagaと彼の共同研究者らは、WashU Medicineに拠点を置くKnight-ADRCおよび優性遺伝アルツハイマーネットワーク（DIAN）を通じて、また共同研究者による他の研究を通じて豊富な情報データベースにアクセスできた。
これらの研究では、健康なドナーとアルツハイマー病患者の両方を含む 3,506 人の遺伝情報と CSF サンプルを提供することもできました。
研究者らは、病気につながる生物学的経路の一部である遺伝子とタンパク質を高い信頼性で特定できる、確立された 3 つの異なる統計分析を使用しました。
この技術により、彼らは 38 種類のタンパク質がアルツハイマー病の進行に因果関係を持っている可能性が高いと判断しました。そのうち 15 件は医薬品の対象となる可能性があります。
「この分析の新規性と強みは、リスクを修正するタンパク質を定義したことです」とクルチャガ氏は述べた。 「因果関係のステップがわかったので、そのステップが脳内のどこにつながっているかを突き止めることができます。」
この研究がアルツハイマー病の理解と治療法の開発に直接的に与える影響は大きいが、クルチャガ教授は、CSFプロテオミクスはパーキンソン病から統合失調症に至るまでの多くの神経学的症状についての情報の宝庫をもたらす可能性があると信じていると述べた。
「それがこのアプローチの力です。遺伝子変異のアトラスとタンパク質レベルのアトラスがあれば、これをあらゆる病気に適用できるのです」と彼は言う。
タンパク質だけが、CSF で見られるこれらの状態を解明する唯一の鍵ではありません。 Cruchaga はまた、代謝産物、つまり CSF にも含まれる日常的なプロセスの一部として他の化合物を分解するときに細胞から放出される物質の可能性を研究しています。
別の論文でも掲載されています 自然遺伝学彼と彼の共同研究者らは、このアプローチの有望性を実証し、特定の代謝産物とパーキンソン病、糖尿病、認知症などの症状との関連性を報告しました。
ウェスタン D、ティムシナ J、ワン L、ワン C、ヤン C、フィリップス B、ワン Y、リュー M、アリ M、ベリック A、ゴリハラ P、コールフェルド P、ブッデ J、レヴィー AI、モリス JC、ペリン RJ、ルイス A 、マーキー M、ボアダ M、デ ロハス I、ラトリッジ J、オー H、ウィルソン EN、ル グエン Y、レウス LM、 Tijms B、Jelle Visser P、van der Lee SJ、Pijnenburg YAL、Teunissen CE、del Campo Milan M、Alvarez I、Aguilar M、Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN)、アルツハイマー病神経画像イニシアチブ (ADNI)、Greicius MD、牧師P、プルフォード DJ、Ibanez l、Wyss-Coray T、ソン YJ、クルチャガ C.
CruchagaはGSKとエーザイから研究支援を受けています。研究の資金提供者はデータの収集、分析、解釈に何の役割も果たしていませんでした。報告書の作成において。または出版のために論文を提出する決定において。 Cruchaga は、Circular Genomics の諮問委員会のメンバーであり、この会社の株式を所有しています。
資金提供: この研究は、国立衛生研究所 (NIH)、R01AG044546、P01AG00399、RF1AG053303、RF1AG058501、U01AG058922、RF1AG074007、R00AG062723、P30 AG066515、NIH からの助成金によって支援されました。 P30AG066444、P01AG03991、P01AG026276、チャン・ザッカーバーグ・イニシアティブ、マイケル・J・フォックス財団、国防総省W81XWH2010849、アルツハイマー病協会ゼニス・フェローズ賞ZEN-22-848604、ブライト・フォーカス財団A2021033S。
アルツハイマー オランダ WE.03-2018-05、セルフリッジ グループ財団 NR170065。 GlaxoSmithKline (GSK) は、この研究で行われた分析をサポートするために資金を提供しました。
優性遺伝アルツハイマー病ネットワークは、U19AG032438、SG-20-690363-DIAN、ADNI U01 AG024904 国防総省 W81XWH-12-2-0012) によってサポートされています。内容は著者のみの責任であり、必ずしも NIH の公式見解を表すものではありません。
ワン C、ヤン C、ウェスタン D、アリ M、ワン Y、プア CL、ブッデ J、ワン L、ゴリジャラ P、ティムシナ J、ルイス A、牧師 P、フェルナンデス MV、優性遺伝アルツハイマー ネットワーク (DIAN)、アルツハイマー病Neuroimaging Initiative (ADNI)、Panyard DJ、Engelman CD、Deming Y、Boada M、Cano A、ガルシア＝ゴンザレス P、ニール R、グラフ＝ラドフォード NR、モリ H、リー JH、ペリン RJ、アイバニーズ L、ソン YJ、クルチャガ C.
CruchagaはGSKおよびEISAIから研究支援を受けており、Circular Genomicsの諮問委員会のメンバーであり、株式を所有しています。
資金提供: この研究は、国立衛生研究所 (NIH; R01AG044546,P01AG003991, RF1AG053303, RF1AG058501, U01AG058922, RF1AG074007, R01/ RF1AG054047, the Chan Zuckerberg Initiative, the Michael J. Fox Foundation, theDepartment) からの助成金によって支援されました。国防省 LI-W81XWH2010849、アルツハイマー病協会ゼニスフェロー賞 ZEN-22-848604、および匿名財団。
研究参加者の募集と臨床的特徴付けは、NIH P30AG066444、P01AG03991、P01AG026276 によって支援されました。
データの収集と共有は、DIAN U19AG032438 によって支援され、国立老化研究所 (NIA)、アルツハイマー病協会 SG-20-690363-DIAN、ADNI NIH 助成金 U01 AG024904 および国防総省 ADNI W81XWH-12-2-0012 によって資金提供されました。
スペイン科学・イノベーション・大学省 FJC2018-036012-I、カルロス III 保健研究所 (ISCIII) CD22/00125、知識生成プロジェクト PID2021-122473OA-I00 からもさらなる支援が行われました。
内容は著者のみの責任であり、必ずしも NIH の公式見解を表すものではありません。
このアルツハイマー病と遺伝学研究のニュースについて
独自の研究: クローズドアクセス。
「ヒト脳脊髄液のプロテオゲノム解析により、神経学的に関連する制御が特定され、アルツハイマー病の原因タンパク質が示唆されるカルロス・クルチャガら著。 自然遺伝学
抽象的な
ヒト脳脊髄液のプロテオゲノム解析により、神経学的に関連する制御が特定され、アルツハイマー病の原因タンパク質が示唆される
量的形質遺伝子座 (QTL) と疾患ゲノムワイド関連研究 (GWAS) の統合により、疾患関連遺伝子座で候補遺伝子の優先順位付けに成功することが証明されています。 QTL マッピングは、多組織発現 QTL または血漿タンパク質 QTL (pQTL) に焦点を当ててきました。
私たちは、3,506 個のサンプル中の 6,361 個のタンパク質を測定することにより、脳脊髄液 (CSF) pQTL アトラスを作成しました。我々は、2,885 個の新規 pQTL を含む 1,883 個のタンパク質について 3,885 個の関連性を同定し、CSF における独特の遺伝子制御を実証しました。
我々は、染色体 (chr)3q28 付近の CSF が豊富な多面発現領域を特定しました。 OSTN および chr19q13.32 付近 アポエ ニューロンの特異性と神経学的発達が強化されています。
私たちは、プロテオームワイド関連研究（PWAS）、共局在化、メンデルランダム化を通じてアルツハイマー病（AD）との関連性を統合し、38 個の推定原因タンパク質を同定し、そのうち 15 個には薬剤が入手可能でした。
最後に、遺伝学ベースのモデルよりも優れたプロテオミクスベースの AD 予測モデルを開発しました。
これらの発見は、生物学をさらに理解し、脳および神経学的形質の原因となるタンパク質や治療薬となるタンパク質を特定するのに役立つでしょう。
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#脳脊髄液分析によるアルツハイマー病と主要タンパク質の関連性
2024-11-16 20:07:00