研究者らは、人間と同様に、老化したショウジョウバエもF-アクチンの蓄積により認知力の低下を経験し、それが細胞の老廃物の除去を妨げ、神経機能不全を引き起こすことを発見した。科学者らは、遺伝子介入によって脳内のF-アクチンを減らすことで、ハエの健康寿命を30％延長し、脳機能を改善した。
特定の遺伝子を変更することで老化したショウジョウバエのF-アクチンの蓄積を防ぐと、細胞のリサイクルが強化され、老廃物の蓄積が減少し、健康寿命が約30％延長されました。
年齢とともに物忘れが多くなるのは人間だけではありません。ショウジョウバエも同様にそれを経験します。寿命がわずか約 2 か月のショウジョウバエは、加齢に伴う認知機能の低下を研究するための貴重なモデルとして役立ちます。
で発表された新しい研究 ネイチャーコミュニケーションズ 繊維状アクチン (F-アクチン) と呼ばれる一般的な細胞構造タンパク質が脳内に蓄積すると、DNA、脂質、タンパク質、細胞小器官などの細胞内の不要な成分や機能不全の成分を除去する重要なプロセスが阻害されることを示しています。その結果生じる老廃物の蓄積は神経機能を低下させ、認知機能の低下につながります。研究者らは、老化したショウジョウバエのニューロン内のいくつかの特定の遺伝子を微調整することで、F-アクチンの蓄積を防ぎ、細胞のリサイクルを維持し、ショウジョウバエの健康寿命を約30％延長した。
彼らによる相関関係の最初の手がかりは、制限食を与えたハエはどちらも長生きし、脳内のF-アクチンの蓄積が少ないということだった。彼らの2番目の手がかりは、ラパマイシンと呼ばれる寿命を延ばすことが知られている薬で治療すると、老化したハエの脳内のF-アクチンも減少したということだ。
遺伝子組み換えによる因果関係の究明
「しかし、それは相関関係であり、F-アクチンが脳の老化に有害であることを直接証明するものではありません」と、上級著者でUCLAの統合生物学・生理学教授であるウォーカー氏は述べた。 「因果関係を解明するために、私たちは遺伝学に目を向けました。」
ショウジョウバエのゲノムは徹底的にマッピングされ理解されているため、研究グループは、アクチンフィラメントの蓄積に重要な役割を果たすことが知られている老化ショウジョウバエの遺伝子を標的とすることができました。その中には、と呼ばれる遺伝子が含まれていました。 まだ、 アクチンフィラメントを伸長して組織化することが知られているタンパク質ファミリーのメンバー。
「減らしたときは まだ 現在、アーカンソー生物科学研究所の研究者であり、アーカンソー州立大学の助教授であるシュミット氏は、「老化したニューロンにおける発現を抑制し、脳内でのF-アクチンの蓄積を防ぎました」と述べた。 「これにより、脳内のF-アクチン蓄積を標的にし、それが老化プロセスにどのような影響を与えるかを研究する直接的な方法が得られたため、研究をさらに拡大することができました。」
遺伝子介入はニューロンのみを対象としたにもかかわらず、ハエの全体的な健康状態が改善されました。彼らは 25 ～ 30% 長く生存し、同時に脳機能の改善の兆候や他の臓器系の健康状態の改善の兆候も示しました。 F-アクチンの蓄積を防ぐと認知機能が保護され、この蓄積が加齢による認知機能低下を引き起こしていることがわかります。
「ハエは加齢とともに物忘れが多くなり、人間と同じように中年になると学習能力や記憶能力が低下します」とウォーカー氏は言う。 「F-アクチンの蓄積を防ぐと、ハエが成長したときに学習し、記憶するのに役立ちます。つまり、蓄積が良性ではないことがわかります。」
F-アクチンによる細胞オートファジーの干渉
さらなる調査により、F-アクチンが体の「細胞のゴミ処理システム」に干渉していることが判明した。細胞内の損傷した、または余分なタンパク質やその他の成分は、「オートファジー」と呼ばれるプロセスで分解されます。老化研究では、加齢に伴ってオートファジー経路の活性が低下することが証明されていますが、正確な理由は誰も知りませんでした。
新しい研究は、F-アクチンの蓄積を防ぐと、高齢のショウジョウバエの脳においてオートファジーがより活発になることを示した。著者らは、F-アクチンを除去してもオートファジーを無効にしても、老化は遅くならないことを発見した。F-アクチンが脳の老化を促進する主なメカニズムは、オートファジーを無効にすることによるようだ。研究者らはまた、老化した脳のF-アクチンを破壊すると、脳のオートファジーを若々しいレベルに回復させ、脳の老化を示す特定の細胞マーカーを逆転させることができることも示した。
これらの発見は、脳内のF-アクチンが減少した高齢のショウジョウバエにとって朗報となる可能性がある。しかし、ヒトではまだ実証されておらず、F-アクチンの蓄積を防ぐ介入の開発はより困難であることが判明する可能性があります。それでも、この発見は研究者たちを人々のより健康的な老化に向けた有益な新たな方向に導きました。
「高齢化分野に携わる私たちのほとんどは、寿命を超えて健康寿命と呼ばれるものに移行することに焦点を当てています」とウォーカー氏は言う。 「私たちは、人々が健康で質の高い生活を享受しながら寿命を延ばせるよう支援したいと考えています。私たちの研究は、ショウジョウバエの認知機能と腸機能、活動レベル、全体的な健康寿命を改善し、人間でも達成できるかもしれないことへの希望を与えてくれました。」
参考文献：「F-アクチンの蓄積が脳の老化を促進し、ショウジョウバエの健康寿命を制限する」エドワード・T・シュミット、ジョセフ・M・スキナマン、ナオミ・リュー・アブラモウィッツ、カイリー・S・ウィリアムズ、デビッド・W・ウォーカー著、2024年10月25日、 ネイチャーコミュニケーションズ。
DOI: 10.1038/s41467-024-53389-w
この研究は、国立衛生研究所の国立老化研究所から資金提供を受けました。
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2024-10-31 02:47:00