常染色体劣性脳動脈症、皮質下梗塞、白質脳症 (CARASIL) は、脳内の小血管の損傷を特徴とし、脳卒中を引き起こす、まれで重篤かつ致命的な遺伝性疾患です。この疾患は、プロテアーゼ HTRA1 の機能喪失につながる突然変異によって引き起こされます。この酵素は、細胞外マトリックスの平衡を維持する上で重要な役割を果たします。その機能が阻害されると、タンパク質を切断して分解することができなくなり、最終的に臨床症状が現れます。”CARASILにはまだ治療法がなく、治療は患者の症状を治療することに限られています。」 LMU の神経科学者で、LMU 大学病院の脳卒中および認知症研究研究所所長であり、SyNergy Cluster of Excellence の主任研究員でもあるマーティン・ディクガンズ教授は次のように述べています。
ディクガンス氏と彼の同僚でデュースブルク・エッセン大学医療バイオテクノロジーセンター生物学部の教授であるマイケル・エールマン氏は、最近ジャーナルに掲載された研究の主任研究者である。 ネイチャーコミュニケーションズ彼らは、CARASIL を引き起こす突然変異の有害な影響を逆転させる戦略を調査しました。2 つの研究室は緊密に協力し、in vitro および in vivo の方法とコンピューターベースの分析を組み合わせて、変異した HTRA1 酵素の構造と触媒機能を修復しました。”機能喪失につながる疾患を引き起こすタンパク質構造は、従来の医薬品化合物では治療が困難である。とアーマン氏は説明する。変異したHTRA1の活性を回復するために、研究チームは、タンパク質、超分子化学リガンド、ペプチドリガンドのトランス補完を含む3つの独立した生物学的および生化学的アプローチを開発した。
「3つのケースすべてにおいて、修復メカニズムは酵素の活性中心の完全性を回復することに基づいており、「」と、ディクガンス氏のチームのポスドク研究者で著者のナタリー・ボーフォート氏と、アーマン氏のチームのメリサ・メルダノビッチ氏は説明する。新たな発見は、病原性タンパク質の立体構造の修正が合理的な戦略で可能であることを示し、精密医療に有望な意味を持つ。
ソース：
ジャーナル参照:
ボーフォート、N.、 その他. (2024). HTRA1における病原性構造欠陥の合理的な修正。 ネイチャーコミュニケーションズ。 doi.org/10.1038/s41467-024-49982-8。
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#脳卒中を引き起こす変異タンパク質の機能を修復する新たなアプローチ
2024-07-16 16:46:00