私たちは、特定のタイプのユビキチン鎖を安定化することが、ニューロンから有毒なタウを除去するのに役立つかどうかをテストすることに着手しました。その代わりに、私たちはまったく予期せぬことを発見しました – OTULIN がそもそもタウが生成されるかどうかを制御するマスタースイッチとして機能するということです。」
キラン・バスカー博士、ニューメキシコ大学健康科学センター
革命的な発見
研究チームは当初、OTULINの酵素活性を阻害すると、細胞のゴミ処理システムによるタウのクリアランスが強化されるのではないかと仮説を立てた。しかし、ニューロン内の OTULIN 遺伝子を完全にノックアウトすると、タウは完全に消失しました。分解が早まったためではなく、タウがまったく生成されなかったためです。
「これは私たちの考え方におけるパラダイムシフトでした」とリャオ博士は語った。 「私たちは、OTULIN欠損がタウmRNAの消失を引き起こし、細胞がRNAを処理し、遺伝子発現を制御する方法に大きな変化を引き起こすことを発見しました。」
この研究では、遅発性散発性アルツハイマー病患者由来のニューロンを使用しており、健康な対照ニューロンと比較して、OTULINタンパク質とリン酸化タウの両方のレベルが上昇していることが示されました。この相関関係は、OTULIN が疾患の進行に寄与している可能性を示唆しています。
主な調査結果
この調査により、いくつかの重要な洞察が明らかになりました。
初め、 OTULIN が神経芽腫細胞から完全に除去されると、包括的な RNA シーケンスにより遺伝子発現の劇的な変化が示されました。13,341 個の遺伝子がダウンレギュレートされ、774 個の遺伝子がアップレギュレートされ、RNA 転写物にはさらに劇的な影響がありました (43,003 個がダウンレギュレート、1,113 個がアップレギュレーション)。アルツハイマー病患者のニューロンを健康な対照と比較すると、4,500を超える遺伝子と5,600の転写産物が差次的に発現していることが明らかになった。
2番、 新規小分子阻害剤（UC495）によるOTULINの酵素活性の薬理学的阻害により、アルツハイマー病ニューロンのリン酸化タウレベルが低下し、遺伝子を完全に除去しなくても潜在的な治療効果が得られることが示唆された。
三番目、 OTULIN が存在しないことにより、CCR4-NOT 複合体の成分や神経変性疾患に関与するさまざまな RNA 結合タンパク質など、RNA の分解と安定性の制御に関連する多数の遺伝子が上方制御されました。
第四に、 アルツハイマー病ニューロンのバルクRNAシーケンシングにより、タンパク質の品質管理に関与するユビキチンリガーゼを活性化する黒色腫抗原遺伝子（MAGE）ファミリーメンバーの発現減少と並行して、OTULINの長い非コードRNAの有意なダウンレギュレーションが明らかになった。
臨床的影響
これらの発見は、有毒なタウの蓄積を特徴とする20を超える神経変性疾患のグループであるタウオパシーの治療に重大な意味を持っています。
「OTULINは新たな薬物標的として機能する可能性があるが、我々の研究結果は、OTULINを完全に排除するのではなく、その活性を注意深く調節する必要があることを示唆している」とバスカー博士は指摘した。 「完全な喪失は細胞のRNA代謝に広範な変化を引き起こし、意図しない結果をもたらす可能性があります。」
この研究では、UC495による部分阻害により、タウ全体が除去されたり、ニューロンに明らかな毒性が生じたりすることなく、病的なタウ形態が減少することが実証されました。これは、OTULIN 活性を有益なレベルに調整できる治療領域が存在することを示唆しています。
研究チームはまた、OTULIN欠損が炎症経路の構成要素を下方制御することによってニューロンにおける自己炎症の発症を妨げることも発見し、細胞がタンパク質の品質管理と炎症反応のバランスをどのようにとるかについてさらなる洞察を提供した。
RNA生物学への広範な影響
この発見はアルツハイマー病を超えて、ニューロンにおける RNA 代謝調節の基本的なメカニズムを明らかにします。研究者らは、OTULIN欠損細胞におけるYY1やSP3などの転写抑制因子の上方制御と、mRNAの安定性を制御するRNA結合ユビキチンリガーゼRC3H2およびMEX3Cの変化を特定した。
この研究では、OTULIN と、TDP-43、FMR1、ATXN2、MSI1 などの複数の神経変性疾患関連 RNA 結合タンパク質との関連性も明らかになり、さまざまな脳疾患の理解に広範な意味があることが示唆されました。
研究方法
研究チームは、CRISPR-Cas9遺伝子編集、アルツハイマー病患者と健常者からの人工多能性幹細胞由来ニューロン、包括的なバルクRNA配列決定、コンピューターによる薬物設計などの最先端技術を利用して、OTULIN阻害剤UC495を同定した。
彼らは、患者由来のニューロンやヒト神経芽腫細胞を含む複数の細胞タイプにわたってその発見を検証し、再現性とヒトの疾患との関連性を保証しました。
次のステップ
研究者らは現在、OTULIN が遺伝子発現と RNA 代謝にどのような影響を分子レベルで与えるかを正確に理解するために取り組んでいます。彼らはまた、慎重に調整されたOTULIN阻害がアルツハイマー病の動物モデルでタウの病態を軽減できるかどうかも試験している。
「この発見は全く新しい研究の方向性を切り開きます」とバスカー博士は語った。 「私たちは、治療的にOTULINを標的にすることで、必須の細胞機能を破壊することなくタウ蓄積を安全に低減できるかどうかを判断する必要があります。」
研究チームはまた、なぜアルツハイマー病のニューロンでOTULINの長い非コードRNAが減少するのか、そしてそのレベルを回復することでOTULINタンパク質の発現とタウの病態を正常化できるかどうかについても調査している。
研究について
この研究は国立衛生研究所の資金提供を受け、ニューメキシコ大学健康科学センター、テネシー大学健康科学センター、その他の機関との共同研究によるものでした。包括的な RNA 配列データは、世界中の科学者によるさらなる研究を可能にするために、公的にアクセス可能なデータベースに保管されています。
この発見は、タンパク質の品質管理システムと神経変性疾患の間の複雑な関係を解明するために、分子生物学、細胞生物学、ゲノミクス、およびコンピューターによるアプローチを組み合わせた長年にわたる細心の注意を払った研究の成果である。
アルツハイマー病とタウオパチーについて
アルツハイマー病は 600 万人以上のアメリカ人が罹患しており、アミロイド斑とタウもつれという 2 つの病理学的特徴を特徴としています。タウの病理は、アミロイドの蓄積よりも認知機能の低下とより密接に相関しており、重要な治療標的となっています。
タウオパシーには、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症など、タウが有毒な凝集体を形成する 20 以上の脳疾患が含まれます。現在の治療法は、根本的な疾患メカニズムに対処することなく、中程度の症状緩和のみを提供します。
OTULIN がタウの分解を単に制御するのではなく、遺伝子発現レベルでタウを制御するという発見は、タウの病態がどのように進展するのかを理解する上で根本的な進歩をもたらし、新たな介入戦略を示唆するものである。
ソース：
参考雑誌:
タンガヴェロウ、K. 他。 (2025) Deubquitinase Otulin はニューロンにおけるタウ発現と RNA 代謝を制御します。 ゲノム精神医学。 DOI: 10.61373/gp025a.0116
1764075194
#脳内酵素OTULINがタウ発現を制御する仕組みを科学者が解明
2025-11-25 12:39:00