私たちの脳は、大人になっても、私たちが新しいスキルを練習したり古い習慣を捨てたりするときに、神経経路を強化したり弱めたりしながら、私たちの行動に絶えず適応しています。現在、スタンフォード大学医学部の科学者による研究により、適応性髄鞘形成と呼ばれる特定のタイプの神経可塑性が薬物依存にも寄与している可能性があることがわかりました。
適応性髄鞘形成では、より活発な脳回路にミエリン（脂肪性の絶縁体で、電気信号が神経線維内をより速く、より効率的に伝わる）が増します。たとえば、ジャグリングを学んだり、ピアノを練習したりすると、関係する脳回路の髄鞘形成が徐々に増加し、これらの能力が最適化されます。
しかし、学習、注意、記憶に不可欠なこの適応性髄鞘形成には、暗い側面もある。マウスを使った新しい研究で、研究者らは、モルヒネを一回投与するだけで、脳の報酬回路の一部であるドーパミン産生ニューロンの髄鞘形成につながる段階が引き起こされ、マウスがさらに薬物を求めるようになることを発見した。髄鞘形成が阻害されると、マウスはさらなるモルヒネを見つけようとしなくなった。
6月5日に発表される新しい研究結果は、 自然依存性薬物の使用が脳の報酬回路の不適応な髄鞘形成を促進し、それが薬物を求める行動を強化する仕組みを示します。
ミエリンが重要
「ミエリンの発達は20代後半か30代前半になるまで完了しません。これは興味深いことです」と、ミラン・ガンビール小児神経腫瘍学教授で本研究の主任著者であるミシェル・モンジェ医学博士は述べた。
これほど長い発達期間を経た後でも、脳内のオリゴデンドロサイトと呼ばれる特殊な細胞が、脳のいくつかの領域で新しいミエリンを生成し続けます。
「ここ10年ほどでわかってきたのは、神経系の一部のミエリンには実は可塑性があり、経験に応じて適応できるということだ」とモンジェ氏は言う。「ニューロンの活動によって、軸索がどの程度ミエリン化されるかが調節できるのだ」
神経可塑性に関する研究は、主にシナプス（ニューロンが出会って互いに通信する場所）で起こる変化に焦点を当ててきました。適応性髄鞘形成は、脳が経験から学習する方法に新たな層を追加します。
適応性髄鞘形成に関する基礎知識の多くは、モンジェの研究室から得られたものだ。2014年、同氏のチームは、マウスの運動前野を刺激すると、その部位のニューロンの髄鞘形成が増加し、手足の動きが改善されたと報告した。その後、同氏の研究室と協力者らが行った研究で、マウスは空間学習、たとえば迷路を進む、あるいは脅威となる状況を記憶するといった学習に適応性髄鞘形成を必要とすることがわかった。
報酬学習
新たな研究で、モンジェ氏のチームは、適応性髄鞘形成が報酬学習に関与しているかどうか疑問に思った。研究者らは、マウスにコカインやモルヒネを与えたり、光遺伝学的手法を使ってドーパミン産生ニューロンを直接刺激したりして、マウスに報酬体験をさせた。
コカインまたはモルヒネを一回注射してから 3 時間以内、あるいは 30 分間の刺激を与えると、ミエリンを生成するオリゴデンドロサイトになる運命にある特殊な幹細胞が増殖するのを研究者たちは見て驚きました。増殖は、報酬学習と依存症に関係する腹側被蓋野と呼ばれる脳領域に限定されていました。
「モルヒネやコカインを一回服用しただけでは何も起こらないだろうと思っていました」と、この新しい研究の主著者で神経学および神経科学の講師でもあるベルギン・ヤルシン博士は語った。「しかし、3時間以内に変化が起こりました。非常に軽微な変化でしたが、それでも変化はありました。」
研究者らは、変化のスピードと特異性はどちらも予想外のものだったと述べた。
研究者らが数日間にわたって薬物注射や脳刺激を繰り返し、1か月後にマウスを検査したところ、確かに、腹側被蓋野のみにおいて、オリゴデンドロサイトと有髄ドーパミン産生細胞が増加し、軸索周囲のミエリンが厚くなったことがわかった。
ミエリンがわずかに厚くなるだけでも（この場合は数百ナノメートル）、脳の機能や行動に影響を及ぼす可能性があります。
「ミエリンの可塑性に関しては、細部が重要です」とヤルシン氏は言う。「ほんの少しの違いが、伝導速度と回路の同期性に大きな違いを生むのです。」
強力な報酬
髄鞘形成が行動にどのように反映されるかを見るため、研究者らはマウスを箱の中に入れ、マウスが自由に2つの部屋を行き来できるようにした。1つの部屋ではマウスに毎日モルヒネを注射した。（研究者らは、オピオイドの蔓延との関連性からモルヒネに焦点を絞った。）5日後、マウスは薬物を投与された部屋を強く好み、もう一度効くことを期待してそこに留まるようになった。
モルヒネはマウスの報酬回路（具体的には腹側被蓋野のドーパミン産生ニューロン）を刺激し、これらのニューロンの髄鞘形成を増加させ、さらなる報酬追求行動のためにマウスの脳を調整した。
興味深いことに、研究者らがモルヒネの代わりに食物報酬を試験したところ、マウスは食物を求める行動をあまり起こさなかったが、これはおそらく報酬の効果が弱かったためだろうと研究者らは述べている。
「日常的な報酬によって報酬回路が変化するのは望ましくないかもしれない」とモンジェ氏は言う。
ネズミから人間へ
「健康な神経系では、適応性髄鞘形成が回路のダイナミクスを調整し、学習、記憶、注意力などの健康な認知機能をサポートする」とモンジェ氏は言う。
しかし、新たな研究が示すように、このプロセスはうまくいかず、不健康な行動を促す回路を強化したり、健康な脳機能に必要な回路を強化しなかったりする可能性がある。
2022年、モンジェの研究室は、適応性髄鞘形成によって、一部のてんかん発作が時間の経過とともに悪化する理由を説明できる可能性があると報告した。発作を経験すると、関連する回路の髄鞘形成が促進され、より高速で同期したシグナル伝達が可能になり、発作の頻度と重度が増す。彼女のチームはまた、ミエリン可塑性の低下が「ケモフォグ」、つまりがん治療後によく見られる認知障害の一因となっていることも発見した。
新しい研究では、薬物による報酬が髄鞘形成につながる正確な生化学的段階は完全には明らかになっていない。研究者らは、モルヒネまたはドーパミンの入った皿にオリゴデンドロサイト前駆細胞を浸すことを試みたが、どちらの化学物質もこれらの細胞の増殖を直接引き起こさないことが判明した。
「今後の方向性としては、ミエリン形成細胞がドーパミン作動性ニューロンの活動から生じる何に反応しているのかを正確に理解することだ」とヤルシン氏は語った。
研究者たちは、BDNF-TrkB シグナル伝達として知られる経路が、この現象の一因であることを発見した。この経路を遮断すると、マウスは新たなオリゴデンドロサイトを生成せず、薬剤を投与した部屋に対する好みを獲得しなかった。
「マウスはモルヒネの報酬をどこで受け取ったか学習できなかった」とモンジェ氏は言う。
最終的には、適応性髄鞘形成をより深く理解することで、人々がオピオイド中毒から回復するのに役立つ新しい戦略が明らかになるかもしれません。おそらく、このプロセスを逆転させ、中毒を学習しないようにできるでしょう。
「これらの変化が永続的かどうかは分かりませんが、そうではないと考える根拠はあります」とモンジェ氏は言う。「ミエリン可塑性は双方向性があると考えています。つまり、回路の髄鞘形成を増やすことも、減らすこともできるのです。」
この研究は、ギャツビー慈善財団、ウー・ツァイ神経科学研究所 NeuroChoice Initiative、国立神経疾患・脳卒中研究所 (助成金 R01NS092597)、NIH 所長パイオニア賞 (DP1NS111132)、国立薬物乱用研究所 (P50DA042012、T32DA035165 および K99DA056573)、国立がん研究所 (P50CA165962、R01CA258384 および U19CA264504)、ロバート J. クリーバーグ・ジュニアおよびヘレン C. クリーバーグ財団、Cancer Grand Challenges および Cancer Research UK、スタンフォード大学母子保健研究所ポスドク賞、およびスタンフォード大学学部長ポスドクフェローシップからの資金提供を受けて実施されました。
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#脳の髄鞘形成はオピオイド中毒を学習する鍵となるかもしれない
2024-06-05 23:28:11