人間の脳の著しく長期間にわたる発達は哺乳類の中でも独特であり、それが高度な学習能力に寄与していると考えられています。このプロセスの中断により、特定の神経発達疾患が説明される可能性があります。今回、ピエール・ヴァンデルヘーゲン教授（ルーヴェンVIB-KU）率いる研究チームは、コロンビア大学および高等師範学校の科学者らとともに、ヒトのDNAにのみ存在する2つの遺伝子とSYNGAP1と呼ばれる重要な遺伝子の間の関連性を発見した。知的障害や自閉症スペクトラム障害では突然変異が起こります。彼らの研究は、 ニューロン、人間の脳の進化と神経発達障害の間の驚くべき直接的なつながりを提供します。
人間の脳は、哺乳類の中でも際立って発達が長いという点で際立っています。シナプス（脳の認知の主要拠点である大脳皮質のニューロン間の重要な接続）は、マカクザルやマウスなどの種ではわずか数カ月で成熟するのに対し、人間では数年かかります。ネオテニーとしても知られるこの拡張された発達は、人間の高度な認知能力と学習能力の中心であると考えられています。一方で、脳のネオテニーの混乱は、知的障害や自閉症スペクトラム障害などの神経発達障害に関連している可能性があるという仮説が立てられています。
シナプス発達を遅らせる秘密を解明する
研究チームは最新の研究で、ヒトに特有の2つの遺伝子SRGAP2BとSRGAP2Cの関与を調べた。これらの遺伝子は、フランク・ポルー教授（米国コロンビア大学）の研究室のセシル・シャリエによって初めて同定され、マウスの大脳皮質のニューロンに人工的に導入すると、シナプスの発達を遅らせることが判明した。これらの遺伝子が人間のニューロンでも同じように機能するかどうかという疑問は未解決のままです。
これに対処するために、ヴァンダーヘーゲン研究室のポスドク研究員であるバティスト・リベ・フィリップ博士は、ヒトのニューロンのSRGA2BとSRGAP2Cのスイッチをオフにし、それらをマウスの脳に移植し、18か月にわたってシナプスの発達を注意深く監視した。
私たちは、人間のニューロンでこれらの遺伝子をオフにすると、シナプスの発達が驚くべきレベルでスピードアップすることを発見しました。 18 か月までに、シナプスは 5 歳から 10 歳の子供に見られるものと同等になります。これは、ある種の自閉症スペクトラム障害で観察されるシナプス発達の加速を反映しています。」
Baptiste Libé-Philippot 博士、博士研究員
ヒト特有の脳障害の感受性に関する手がかり
次に研究チームは、ヒトニューロンのネオテニーに対するSRGAP2BとSRGAP2Cの顕著な効果の背後にある遺伝的メカニズムを調査した。彼らは、知的障害や自閉症スペクトラム障害に関与することが知られている重要な疾患遺伝子であるSYNGAP1遺伝子に焦点を当てた。
注目すべきことに、彼らはSRGAP2遺伝子とSYNGAP1遺伝子が連携してヒトのシナプス発達の速度を制御していることを発見した。最も驚くべきことに、彼らは、SRGAP2B と SRGAP2C が SYNGAP1 遺伝子のレベルを増加させ、SYNGAP1 を欠くニューロンの一部の欠陥を回復させることさえできることを発見しました。この発見は、ヒト特有の分子が神経発達疾患の経路にどのような影響を与えるかについての理解を深め、なぜそのような疾患が私たちの種でより蔓延しているのかを明らかにするものです。
ピエール・ヴァンデルヘーゲン教授は将来を楽しみにしています：」この研究により、ヒトのシナプスのゆっくりとした発達を形成する分子機構のより明確な全体像が得られます。人間の脳の進化に関与する同じ遺伝子が、特定の脳疾患の発現を変化させる可能性があることを発見したことは驚くべきことです。これは重要な臨床関連性を持っている可能性がある。ヒト特有の脳発達メカニズムが学習やその他の行動にどのような影響を与えるのか、またその調節不全がどのように脳障害を引き起こすのかを理解するには、さらなる研究が必要である。一部のヒト特異的遺伝子産物が革新的な創薬標的となる可能性があることが考えられます。」
ソース：
参考雑誌:
リベ・フィリポット、B.、 ら。 (2024) ヒト皮質ニューロンのシナプスネオテニーには、種特異的な SRGAP2-SYNGAP1 交差阻害のバランスが必要である。 ニューロン。 doi.org/10.1016/j.neuron.2024.08.021。
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