2015年の妊娠初期、ニコール・ハシェミさんは、どれくらいの量のカフェインを摂取しても安全なのかを知りたいと考えました。
「実際、カフェインをあまり摂らないようにとアドバイスされました」とアイオワ州立大学機械工学准教授のハシェミ氏はSTATに語った。例えば、アメリカ産科婦人科学会は、妊娠中の人はカフェインを摂取するようアドバイスしている。 1日200ミリグラム以下 流産や早産のリスクを減らすためです。
ハシェミさんは、自分が飲んだお茶やコーヒーに含まれるカフェインが、成長中の胎児にどれだけ運ばれるかを定量化する方法があるはずだと考えた。彼女の解決策は、マイクロ流体技術を使用して、流体がどのようにチャネルや障壁を移動し、どれだけの量がどのような影響を与えるかを示す、胎盤の簡易モデルを作成することだった。彼女は、複雑で永続的ではないという点で他に類を見ない、研究が十分に行われていない臓器である胎盤を、体外でどのようにモデル化できるかを研究している、米国および海外の数少ない生物医学研究者の一人である。今後数年間で改良が進む胎盤チップは、研究課題に答え、妊娠中の薬物や毒素の影響を判断するために使用できる可能性があると、これらの研究者は言う。「これは妊娠研究にとって画期的なものになるでしょう」と、母体胎児研究チームを率いるジョンズ・ホプキンス大学の医学准教授、アヒゼチュクウ・エケ氏は述べた。
胎盤は胎児の成長に重要な役割を果たす重要な臓器です。胎盤は胎児を母体の感染症や病気から守るバリアとして機能するだけでなく、胎児に栄養を与え、老廃物を除去する役割も担っています。しかも、妊娠期間中は常に変化し続けます。実用的および倫理的な理由から、妊娠中の胎盤の機能を研究することは事実上不可能です。
妊娠中の人は 臨床試験から除外されることが多い エケ氏は、胎児の発育を危険にさらしたり、製薬会社が法的責任を負ったりすることを避けるため、医師は対照群のない妊娠登録や遡及的コホート研究などの研究に頼ってデータを入手している、と指摘した。しかし、そのようなデータベースは「交絡や誤分類、偏りが生じやすい」とエケ氏は述べた。研究者らはまた、動物実験、薬物動態研究（過去のデータやモデルを用いて妊娠中の薬物の生理学的効果をシミュレートする）、時には出産後に排出される胎盤組織に頼って、薬物やその他の物質の効果を調べている。しかし、その結果は必ずしも妊婦を対象とした試験の結果と確実に一致するわけではない。
昨年、ハシェミ氏と彼女の同僚は、現在の胎盤オンチップモデルを改良するために、全米科学財団から3年間で35万ドルの助成金を受けた。彼らは、リアルタイムでデータを収集するために、モデルに統合できるシステムを設計する予定だ。ハシェミ氏はSTATに対し、1つのシステムで、化学物質や物理的ストレスにさらされたときの細胞の形状の変化を調べることができると語った。
胎盤チップ技術はシンプルだが潜在的に強力であり、他の人間の臓器の環境を再現する同様の取り組みが行われている。この小さなチップは通常、消しゴムほどの大きさで、液体が移動する小さなチャネルが刻まれており、薬物の試験や病気の進行の研究に使用できる臓器の簡略化された機能モデルを提供している。研究者は細胞を培養し、血液のように作用する液体をチップ内のチャンバーに流して、人体と同様の環境を作り出すことができる。
ペンシルバニア大学のバイオエンジニアリング教授であり、多くの臓器チップの開発のリーダーであるダン・フー氏によると、 胎盤 そして肺の場合、環境を維持することは、細胞をだましてまだ体内にいると思い込ませ、「本来やるべきことをやらせる」ようなものです。
ハシェミ研究室の研究助手が、透明で柔軟性のあるシリコンの2層と、その間に挟まれた多孔質膜でできた胎盤オンチップモデルを手に持っている。KC・マクギニス、STAT
ハシェミ氏による胎盤チップの初期モデルは、植物プランクトンを数えるマイクロ流体技術の研究経験から生まれた。同氏の研究室のチップは、透明で柔軟性のあるシリコンでできた長方形のブロックで、2つの層とその間に挟まれた多孔質膜でできている。
各層には、高さ 100 マイクロメートル、幅 400 マイクロメートルのマイクロチャネルが刻まれています。チャネルは個別のポンプに接続されており、血液を表す液体が細胞の上を流れるようになっています。チャネルの 1 つは母体の血流を表し、もう 1 つは胎児の血流を表し、チャネルの内側には胎盤に最も多く見られる細胞が並んでいます。チャンバーの片側には、ヒト臍帯静脈内皮細胞 (HUVEC) を使用して、内皮細胞または胎児を保護するバリア形成細胞が培養されています。もう片側には、不死化癌細胞株を使用して培養された、胎児に栄養を供給する栄養芽細胞があります。
研究者たちは、母体側から胎児側に運ばれるカフェインの量を定量化するだけでなく、薬物が胎児側にどのような影響を与えるかを調べることもできた。分子が母体胎児血液関門を通過する仕組みを研究するほかに、ハシェミ氏は、より高速な流速で流体を流すことで、より高い血圧を模倣することができ、細胞にかかる機械的な力が大きくなると説明した。将来的には、ハシェミ氏は、子癇前症などの機械的ストレス因子が細胞に与える影響を研究したいと考えている。
「栄養素が実際に胎盤関門を通過する方法をかなり正確に予測できます」とフー氏は言う。エケ氏もこれに同意し、研究者はカフェインなどの物質が妊婦に与える影響を一般的に理解しているため、これらのチップはまず確立された研究結果を検証し、その後未知の薬物の影響に関する疑問に答えるために使用できると付け加えた。
「つまり、同じモデルを使用して、妊娠中のデータがない薬を研究すれば、『妊娠中の薬xに関する情報はないが、胎盤オンチップの結果に基づいて、この薬がx、y、zの作用を示すと自信を持って言える』と言えるということです。」
フー氏はまた、このモデルはカドミウムのような環境毒素など他の化学物質が母体胎児バリアにどのような影響を与えるかを調べることもできると述べた。
2021年の研究では、ハシェミ氏のチームは 露出 ナルトレキソンはオピオイド中毒の治療によく使われるが、 妊娠中は推奨されません データが不足しているため、ハシェミ氏と同僚は、内皮細胞または胎児側が代謝された薬剤にさらされると、8時間後にバリアが崩壊し始めることを確認しました。これは、妊娠中にナルトレキソンを使用しないという推奨事項を事実上裏付けています。
今のところ、このチップの使用はあくまでも実験段階だ。チップが食品医薬品局に承認申請され、医薬品会社が妊婦に薬がどのような影響を及ぼすかを予測する信頼できる方法として利用できるようになるまでには、さらに多くのデータを収集する必要がある。エケ氏は、それには10年以上かかる可能性があると予測した。
しかし、すべては患者の利益のためだと、ノースウェスタン大学の生殖科学教授で、より複雑なシステムを扱うジュリー・キム氏は言う。 生殖器系 「しかし、細胞培養で観察できることと、女性に起こっていることの間には大きなギャップがあります。だからこそ、より複雑でありながら制御可能なシステムを作りたいのです。」
フー氏とワイス研究所は、約15年前に肺チップの研究を開始し、その後この分野は胎盤チップまで拡大したが、モデルのさらなる開発に取り組んでいるのはフー氏とハシェミ氏を含むほんの一握りの研究者だけだ。
2022年、ホの研究チームは ネイチャーコミュニケーションズに論文を発表 移植を模倣するように設計されたチップ上の胎盤について。彼は将来、この技術を使用して、さまざまな化学物質や環境への曝露の影響を理解し、医薬品開発に使用するための複雑なチップ上の人体モデルを作成できることを期待しています。ただし、これらの統合システムを作成するのは困難です。
ハシェミ氏が胎盤チップのモデルを考案するまでに4年かかった。研究を始めた頃は胎盤の機能についてあまり知らず、研究のためのリソースも乏しく、当時は彼女の研究を掲載する女性の健康専門の雑誌もなかった。 彼女のカフェイン研究 2019年まで出版されませんでした。
現在、ハシェミ氏は、胎盤チップモデルを改良し、今日のデジタルトラッカーや血糖値モニターのように、リアルタイムでデータを収集しようとしている。「血糖値モニターをちょっと思い出します」とキム氏は言う。「体は機能していて、測定もできます。ただ装着するだけで、何の邪魔にもなりません。でも、これだけのデータが手に入るのです」。エケ氏は、リアルタイムデータを取得するためのこの技術の改良により、最終的には製薬会社が治療オプションや投与量をカスタマイズできるようになるかもしれないと語った。
「赤ちゃんが癌のような緊急治療が必要な病気にかかっているとしましょう。その薬が膜を素早く通過する必要があります。母親が病気にかかっている場合、 [clinicians] 赤ちゃんに病気になってほしくないので、薬が膜をゆっくりと通過するようにしたいのです。」
ハシェミさんは、胎盤チップの研究を始めて以来、若い世代の科学者たちが女性の健康全般の研究に興味を持っているのを見て興奮しているという。
しかしキム氏は、女性の健康や病気、特に生殖器官に影響を及ぼす病気に対する医薬品の開発は、生殖器官の生物学的特徴、その動作、疾患を研究することが難しいため、あまり進歩していないと指摘した。胎盤オンチップのような生体外技術は、この問題に直接取り組むものだ。
ハシェミ氏は、胎盤チップモデルの最初のテストで、「母体」側に大量のカフェインを注入した後、少量ではあるが一定量のカフェインが「胎児」側に移行することを突き止めた。ハシェミ氏は個人的には妊婦にカフェインの摂取量を指示することはないが、普段の1日2杯のお茶に留めるつもりだと話した。
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#胎盤チップは薬物や毒素の影響を模倣できる可能性がある
2024-06-13 08:34:21