ラホーヤ（2024年2月7日）—肺腺がんは最も一般的な肺がんであり、米国におけるがん関連死亡のほとんどの原因となっている。 肺腺癌が発生する経路はいくつかありますが、その 1 つは EGFR (上皮成長因子受容体) と呼ばれるタンパク質の変異です。 非変異EGFRは損傷に反応して細胞が増殖するのを助けますが、変異EGFRは制御不能な増殖を促進し、がんに変化する可能性があります。 最新の免疫療法はEGFR誘発性の肺腺がんには効果がなく、がんを治療する薬剤はいくつか存在しますが、通常、患者はわずか数年以内にそれらの薬剤に対する耐性を獲得します。 治療ツールチェストのこのギャップは、ソーク研究所の研究者らに、がんの増殖経路の弱点を調査するきっかけを与えました。
研究チームは、EGFRによって引き起こされる肺腺がんが、マクロファージと呼ばれる肺常在免疫細胞の特殊な集団を乗っ取っていることを発見した。マクロファージは、罹患した細胞や損傷した細胞を除去し、肺胞周囲の保護脂質（脂肪）の微妙なバランスを維持するように設計されている。呼吸に欠かせないもの。 肺がん細胞はマクロファージを腫瘍微小環境に引き込み、その脂質代謝を変化させてがん燃料供給者に変えます。 新たに活性化された腫瘍細胞は、さらにマクロファージの増殖を促し、より多くの燃料を供給します。これは、新しい自己永続的な癌メカニズムです。
調査結果は、 がんの発見 2024 年 1 月 25 日に発表されたこの論文は、この腫瘍細胞とマクロファージの関係を破壊する肺腺癌の介入に新たなインスピレーションを与えています。 研究者らは、EGFR阻害剤を使用した治療は、コレステロール値を下げるために一般的に使用される薬剤の一種であるスタチンと併用すると、より効果が得られる可能性があると示唆している。
「私たちは、肺がん細胞が局所環境や周囲の他の細胞種を操作して自身の増殖を促進する新しい方法を発見しました。この場合、腫瘍細胞は肺に存在するマクロファージを利用し、コレステロールなどの栄養素を提供するためにマクロファージを改造します。がん細胞を除去し、腫瘍の増殖を刺激します」と上級著者および共同担当著者は述べています スーザン・ケーチ教授、免疫生物学および微生物病原性 NOMIS センター所長、ソーク大学 NOMIS 議長。 「この研究の興味深い意味の一つは、すでに広く使用されている種類の薬剤であるスタチンを患者の治療計画に追加するだけで肺がん治療が改善される可能性があるということです。」
肺は肺胞と呼ばれる小さな球根に依存しており、空気と血液の間の酸素と二酸化炭素の交換を促進するために、呼吸に応じて膨張および収縮します。 肺胞は人間の生存にとって極めて重要であり、肺胞の健康は肺胞細胞によって作られ、マクロファージによって維持される脂質が豊富な環境に依存しています。 コレステロールなどの脂質は、細胞の移動、エネルギーの貯蔵、ビタミンの吸収を助けることで身体機能をサポートする脂肪化合物です。
脂質バランスを維持する肺常在マクロファージのこの独特の能力は、腫瘍細胞が自身の増殖を助けるためにそれらの脂質を利用し始めると、より複雑になります。 マクロファージが代謝と脂質生成を調節するために使用する機構をより深く理解することで、腫瘍細胞が自己を助けるためにそれらの機構をどのように利己的に操作するのかについての洞察が得られます。
「腫瘍細胞はGM-CSF（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）と呼ばれる成長因子をさらに多く分泌し、それによりマクロファージも一緒に成長して代謝が変化し、その結果、腫瘍細胞が自らを強化するために使用する過剰な脂質が生成されます」 」と、筆頭著者のアレクサンドラ・クールマン・ホーガン氏は述べています。彼はケーチ氏の研究室の元博士研究員であり、現在はカリフォルニア大学ロサンゼルス校の博士研究員です。 「がんは、自身に燃料を供給するために健康な脂質で肺を維持するこの正常なマクロファージのプロセスを効果的に乗っ取っていました。」
「腫瘍細胞がマクロファージを代謝的に再プログラムするだけでなく、腫瘍細胞自体の最適な代謝状態を促進するフィードバック ループも引き起こしていたのです」と、共催著者でエール大学胸部がんセンター科学ディレクターのカテリーナ・ポリティ氏は言う。がんセンターおよびエール大学医学部病理学教授。
EGFR駆動の肺腺癌細胞がGM-CSFを分泌すると、PPARγ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ）と呼ばれるマクロファージ内の遺伝子が刺激され、代謝の再プログラミングとそれに続く脂質の分泌が活性化された。 これらのマクロファージによって処理された脂質を増殖に使用することに加えて、腫瘍細胞はまた、その脂質を使用して、がんの増殖を助ける EGFR 駆動の継続的な活性化を促進します。
Kaech 氏は、このループを破壊することが、EGFR によるがんの増殖を遅らせるための新たな介入となる可能性があると予測しています。 コレステロールなどの脂質の腫瘍細胞への送達がどのようにしてEGFR発癌経路を活性化するのか、研究者らはまだ確信を持っていない。
「我々の結果は、免疫療法抵抗性のEGFR誘発性肺腺癌に対する新たな治療の可能性を明らかにした」と共同担当著者は述べている。 クリスチャン・メタロ教授であり、ソーク大学のダニエル・アンド・マルティナ・ルイス教授の座の保持者。 「私たちは、がんの代謝要求をサポートするために腫瘍細胞によって悪用されるマクロファージと肺胞の間の重要な代謝関係を特定しました。あとはその悪用を阻止するだけです。」
今後の臨床試験では、マクロファージのハイジャックを阻止するPPARγ阻害剤と、現在使用されているEGFR阻害剤とともに利用可能なコレステロールを制限するスタチンを併用することを研究者らは推奨している。 研究者らはまた、同様の免疫ハイジャックが体内の他の腫瘍微環境でも起こっているかどうかにも興味を持っており、これらの結果が他のがん種や免疫細胞にわたるさらなる発見を促す可能性があることを示唆している。
他の著者には、Ziyan Xu、Ramya Kuna、Kacie Traina、Anna-Maria Globig、およびソークの Reuben Shaw が含まれます。 ドイツのブラウンシュヴァイク工科大学のThekla Cordes。 カリフォルニア大学サンディエゴ医学部およびサンフォード再生医療コンソーシアムのエリザベス・クォン氏とサンドラ・リーベル氏。 カリフォルニア大学サンディエゴ医学部のマシュー・ノバリ氏とジョージ・チェン氏。 エール大学医学部のカミラ・ロブレス＝オテイザ氏、デボラ・アイエニ氏、ステラ・レヴィ氏、ロバート・ホーマー氏。
この研究は、国立衛生研究所 (RO1CA230275、RO1CA195720、R35 R35CA220538、R01CA234245、RO1 CA216101S1)、エールがん生物学トレーニング プログラム (T32 CA193200-01A1)、マークがん研究財団、エール大学学際的免疫学トレーニング助成金 ( T32 AI-007019)、NOMIS 財団、ウェイト財団、チャップマン財団、ヘルムズリー慈善信託、およびヘルムズリー ゲノム医療センター。
ソーク生物学研究所について:
生命そのものの秘密を解き明かすことが、ソーク研究所の原動力です。 受賞歴のある世界クラスの科学者からなる当社のチームは、神経科学、がん研究、老化、免疫生物学、植物生物学、計算生物学などの分野で知識の限界を押し広げています。 最初の安全で効果的なポリオ ワクチンの開発者であるジョナス ソークによって設立されたこの研究所は、独立した非営利の研究組織であり、建築上のランドマークでもあります。選択により小規模で、本質的に親密で、どんな困難にも恐れることはありません。 詳細については、こちらをご覧ください www.salk.edu。
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#肺がんは免疫細胞を操作して成長を助ける
2024-02-07 19:54:00