肥満は世界中で深刻な問題となっており、科学者たちは肥満がさまざまな環境、ライフスタイル、遺伝的要因によって引き起こされる可能性があることを発見しました。 加齢は肥満の主な原因であると考えられており、研究者がまだ完全には理解していないメカニズムによって肝機能の低下と進行性の肥満を引き起こします。
人間の加齢による肥満は、私たちの祖先の体が効率的な代謝を生み出し、エネルギー消費を最小限に抑えるように働いたため、高度な医学が開発されるまで、私たちの種の食糧不足と平均寿命の短さの長い歴史が原因である可能性があります。 しかし、人々の寿命が長くなり、世界のほとんどの地域で食べ物が豊富になった現在、これらの生来の生存戦術はもはや役に立たず、良いことよりも害を引き起こす可能性があります。
ダニエラ・マリデ氏、国立心肺血液研究所/NIH
マウスの脂肪細胞 (赤) は血管網 (緑) に囲まれています。 脂肪細胞はエネルギーを貯蔵および放出し、臓器や神経組織を保護し、私たちを寒さから守り、重要なビタミンの吸収を助けます。
カマル・メータ オハイオ州立大学の生物化学と薬理学の教授です。 ノーベル賞受賞者たちとのトレーニング以来、 マイケル・ブラウンとジョセフ・ゴールドスタイン テキサス大学サウスウェスタン医療センターで、加齢や食事によって誘発される代謝疾患の背後にある生物学的メカニズムを解明することに研究を捧げてきました。
「私はコレステロールの恒常性を調節するシグナル伝達経路に興味がありました」とメータ氏は語った。 「細胞培養研究により、コレステロールの恒常性におけるプロテインキナーゼC（PKC）の重要な役割を発見しました。 私たちは特定のアイソフォームを定義する研究を進め、それを PKCβ に絞り込みました。 全身 PKCβ ノックアウト マウスを研究しているときに、PKCβ が肥満症候群において重要な役割を果たしていることがわかりました。」
2008 年から 2009 年にかけて、メータは最初の論文を 生物化学ジャーナル そして 肝臓学 脂質恒常性への PKCβ の関与について。 初期の研究では、PKCβの遺伝子を欠くように遺伝子組み換えされたマウスに高脂肪食を与えました。 彼は、マウスが体重増加に耐性があり、インスリン抵抗性から保護されていることを発見しました。
「PKCβがコレステロールと脂肪の恒常性の両方を調節するのに重要であると理解できて、とても気分がよかった」とメータ氏は語った。
しかし、どの組織がこの影響を引き起こしているのかは明らかではありませんでした。 これに答えるために、メータのチームは組織特異的な PKCβ の遺伝子ノックアウトを作成し、 肝臓のPKCβが原因であることを発見。
これがメータ氏の興味を引き起こしました。肝臓内の PKCβ は他の組織をどのように調節するのでしょうか? 彼は今、この質問に答えました。 彼の研究室の 最近の論文 JBCでは、肝PKCβが、脳および末梢組織におけるβ3アドレナリン受容体（β3-AR）シグナル伝達を調節するという発見を報告した。β3-ARは、体温を調節する体脂肪の一種である褐色脂肪組織に見られる脂肪分解と熱産生に関与している。そしてカロリーを消費します。
メカニズム的には、加齢に伴う PKCβ の活性化は、交感神経系 (代謝によって活性化される) を低下させ、したがって β3-AR シグナル伝達を低下させ、エネルギー消費とミトコンドリアの酸素消費速度を低下させる可能性があります。 これにより、徐々に体重が増加し、インスリン抵抗性が高まります。 マウスの肝臓から PKCβ 遺伝子を除去すると、この影響が逆転し、肥満を止める遺伝的光スイッチとして機能します。
今後の研究では、メータ氏は、PKCβがβ3-ARシグナル伝達をどのように調節するのか、また肝臓がこれらの効果を達成するためにどのように脳と通信するのかを探ることに興味を持っている。 彼の研究室の発見は、加齢による肥満の創薬と新規治療法の開発への潜在的な道筋を浮き彫りにしている。 しかし、現在、肥満の治療薬として市販されている PKCβ 阻害剤や β3-AR アゴニストはありません。
「私たちはPKCβ阻害剤を開発しました」とメータ氏は語った。 インスタケア・セラピューティクス」
1706598391
#肥満の遺伝子スイッチは肝臓に潜んでいる
2024-01-30 06:47:02