肥満とがんの関連性の発見は免疫療法の改善戦略を示唆する

マクロファージと呼ばれる免疫系細胞が肥満と癌の複雑な関係において予期せぬ役割を果たしていることを、ヴァンダービルト大学医療センター主導の研究チームが発見した。

肥満は腫瘍内のマクロファージの頻度を増加させ、がん免疫療法の標的である免疫チェックポイントタンパク質PD-1の発現を誘発する。6月12日にネイチャー誌に発表されたこの研究結果は、肥満ががんリスクの増加と免疫療法への反応の強化の両方に寄与するメカニズムの説明を提供している。また、免疫療法を改善し、そのような治療に最もよく反応する患者を特定するための戦略を示唆するかもしれない。

「肥満は、喫煙に次いで、がんの2番目に多い修正可能なリスク要因であり、肥満の人はより悪い結果になるリスクが高くなります。しかし、肥満の人は免疫療法への反応が良くなることもあります」と、コーネリアス・ヴァンダービルト免疫生物学教授でヴァンダービルト免疫生物学センター所長のジェフリー・ラスメル博士は述べています。「一方では悪い結果があり、他方では良い結果があるというのはなぜでしょうか。これは興味深い質問です。」

博士研究員のジャッキー・ベイダー博士は、肥満ががんに及ぼす影響を調べ、肥満はがんの進行に寄与するが、免疫療法への反応を改善する可能性もあるという「肥満パラドックス」を探求する研究を主導した。

研究者らはマウスモデルで、肥満マウスと痩せマウスの腫瘍から分離されたマクロファージに顕著な違いがあることを発見した。PD-1タンパク質は免疫療法の標的で、通常はT細胞に作用すると考えられているが、肥満マウスの腫瘍のマクロファージはPD-1の発現レベルが高く、PD-1がマクロファージに直接作用してその機能を抑制することを発見した。

研究者らは、腎臓がん患者の腫瘍サンプルでもPD-1発現マクロファージを発見し、体重を10％減少させる前と減少させた後の患者のヒト子宮内膜腫瘍生検では、腫瘍関連マクロファージ上のPD-1発現が体重減少後に減少したことを示した。

「我々のマウスモデルから得られた研究結果を裏付ける減量前と減量後の同じ患者のサンプルを提供してくれた協力者がいたことは非常に幸運だった」とベイダー氏は語った。

マウスモデルにおいて免疫療法薬でPD-1を阻害すると、T細胞を刺激する能力を含む腫瘍関連マクロファージの活動が増加しました。

がん免疫療法の研究は主にT細胞に焦点を当ててきた。なぜならT細胞はがん細胞を殺すことができる免疫細胞だからだとベイダー氏とラスメル氏は言う。しかしマクロファージはT細胞の働きに影響を与える上で重要な役割を果たしている。

「私はずっと『マクロファージ派』でした」とベイダー氏は言う。「マクロファージはゴミ収集車のようなものだと考えられています。つまり、ゴミを片付けるのです。しかし、免疫反応を高めるために幅広い活動範囲を持っており、他の免疫細胞よりも柔軟性があり、操作しやすいので、とても興味深いのです。」

肥満の状況では腫瘍中にPD-1を発現するマクロファージが多く存在することが、肥満パラドックスのメカニズムの説明となる、とベイダー氏とラスメル氏は述べた。PD-1発現の増加はマクロファージによる免疫監視を抑制し、続いてキラーT細胞を抑制し、腫瘍の成長を許す（肥満による癌リスクの増加）。免疫療法によるPD-1阻害は、PD-1発現マクロファージの増加した数を有効にし、作用させる（免疫療法に対する反応の強化）。

現在、免疫チェックポイント阻害剤は患者の20％～30％にしか効果がありません。

「我々は明らかに免疫療法の効果を高める方法を見つけたいと考えており、肥満の状況では免疫療法は自然に効果を高めます」とラスメル氏は述べた。「これらのプロセスが生物学的にどのように機能するかを理解すれば、免疫療法全般を改善する方法についての手がかりが得られるかもしれません。」

この研究結果はまた、PD-1を発現する腫瘍マクロファージのレベルを調べることで、免疫療法によく反応する患者を特定するのに役立つ可能性があることを示唆している。

「腫瘍内のPD-1発現マクロファージの割合が高ければ高いほど、免疫療法への反応が良くなる可能性がある」とラスメル氏は述べた。

この研究は、国立衛生研究所（助成金K00CA234920、F31CA261049、F30CA239367、F30CA247202、K00CA253718、F99CA274695、T32DK007314、R01CA217987、T32GM007753、K08CA241351、R01CA238263、R01DK105550、T32GM007347、K12 CA090625、T32DK101003）、米国がん学会およびヴァンダービルト・インサイト・アライアンスにより支援されました。

Bader JE、Wolf MM、Lupica-Tondo GL、Madden MZ、Reinfeld BI、Arner EN、Hathaway ES、Steiner KK、Needle GA、Hatem Z、Landis MD、Faneuff EE、Blackman A、Wolf EM、Cottam MA、Ye X、 Bates ME、Smart K、Wang W、Pinheiro LV、Christofides A、Smith D、Boussiotis VA、Haake SM、Beckermann KE、Wellen KE、Reinhart-King CA、Serezani CH、Lee CH、Aubrey C、Chen H、Rathmell WK、急いでいるAH、ラスメルJC。
肥満はマクロファージ上のPD-1を誘導し、抗腫瘍免疫を抑制します。
Nature. 2024年6月12日. doi: 10.1038/s41586-024-07529-3