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小児白血病の治療は、カーゴ・セラピューティクスの元々のコンセプトだった。「小児疾患向けに開発された薬剤は、市場が小さいため、企業のパイプラインで前進していない」と、スタンフォード大学の小児血液学者ロビー・マイズナー氏と、小児がん治療の改善に取り組む非営利団体キッズ・v・キャンサーの事務局長で弁護士のナンシー・グッドマン氏とともにカーゴを設立したクリスタル・マッコール氏は言う。2010年代初頭、国立がん研究所（NCI）のマッコール氏の研究室は、キメラ抗原受容体を開発した。¹ (CAR) は、B 細胞上の CD22 抗原を T 細胞が標的とするための治療法です。CAR は、細胞外抗体抗原結合ドメインを単一の合成受容体内の膜貫通 T 細胞シグナル伝達ドメインに結合し、これを患者の T 細胞に体外で導入して増殖させ、その後再注入します。これにより、腫瘍表面抗原を T 細胞が標的とすることが可能になります。米国食品医薬品局は、さまざまな血液がんに対してこのような治療法を 6 つ承認しています。

約10年前、NCIはフェーズ1研究を開始した。² マコール博士は、B細胞急性リンパ性白血病（B-ALL）におけるCD22 CARの臨床試験を開始し、その後、その技術をジュノ・セラピューティクス社にライセンス供与した。同社は当時、後にBreyanzi（リソカブタゲン・マラレウセル）として承認されたCD19標的CAR-T細胞療法を開発していた。しかし、ジュノ社は、マコール博士の勧めにもかかわらず、B-ALLでも大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）でもCD22 CAR-Tの開発を進めなかった。そこで、2016年にスタンフォード大学に移ったマコール博士は、同大学で学術資金によるLBCL試験と、B-ALLでの2度目の試験を開始した。

NCIはグッドマンの助けを借りて、最終的にジュノからライセンスを回復した。グッドマン、マコール、マイズナー、スタンフォード大学のポスドク、ルアイ・ラバニエは2019年12月にシンコペーション・ライフ・サイエンシズを設立し、小児B-ALLの治療薬としてNCIからCD22 CAR-T療法（フィリカブタゲン・オートロイセル、またはフィリセルに改名）のライセンスを再取得した。「会社設立は、その目標を念頭に置いて進められました」とマコールは言う。「設立中、スタンフォード大学でのリンパ腫の活動を見ました。」治療を受けた最初の3人のLBCL患者は、³ 患者は完全な寛解を達成し、現在も寛解状態が続いています。高齢者に多くみられる LBCL は、ほぼ一夜にして同社の最優先事項となり、後に Cargo と改名されました。

医学的ニーズはあります。再発性または難治性の LBCL の治療には 3 種類の CD19 CAR-T 細胞療法が承認されており、患者の 40 パーセントに長期にわたる寛解をもたらします。しかし、「CD19 CAR 後に再発した患者の場合、生存期間の中央値はわずか約 6 か月です」と、MD アンダーソンがんセンターの血液学者 Sattva Neelapu 氏は言います。現在の CD19 治療失敗の治療法では、患者のがんの 20 ～ 37 パーセントが寛解しますが、大部分は後に再発します。

フェーズ 1 では、firi-cel は 53% の完全寛解率を達成しました (ref. ⁴）。特に、完全奏効を示した患者（第2相用量）の73％が、中央値30か月の追跡調査後も寛解を維持しており、「CD19後のCAR分野では注目に値する」とニーラプ氏は言う。2年後のLBCLの再発はまれであるため、ほとんどが治癒している可能性が高いとニーラプ氏は言う。「もちろん、これは単一施設の研究であり、サンプルサイズが比較的小さく、患者が約38人であるという制限があります」と彼は言う。「したがって、多施設研究で何が得られるかを見なければなりません…長期的な忍容性と安全性も確認したいと考えています。」食品医薬品局の承認につながる可能性のある第2相研究は「非常に順調に進んでおり」、カーゴのCEOであるジーナ・チャップマン氏は、中間結果は来年前半に発表される予定であると述べた。

フィリセルの有効性は、一般的に期待外れだったCD22 CAR-T細胞療法の中で際立っています。フィリセルは独特のCARを使用しています。CD22に対する親和性は最適ではありませんが、受容体は膜近位のCD22エピトープに結合するため、より強力になるとマッカル氏は説明します。また、抗原がない場合のT細胞の活性化である「トニックシグナル伝達」も少しあります。トニックシグナル伝達が多すぎるとT細胞の疲弊とアポトーシスを引き起こすため良くありませんが、これらのT細胞は「患者に注入されるとすぐに準備が整って準備が整っているようです」とニーラプ氏は言います。「これが、このCD22 CARをより効果的にしていると思われるユニークな生物学です。」

フィリセルはカーゴの主力製品だが、CAR-T細胞分野はマルチスペシフィックCARへと進化している。腫瘍は単一の標的抗原をダウンレギュレーションすることで耐性を獲得するからだ。チャップマンはマルチスペシフィックを「治癒の可能性がある次世代のCAR-T細胞療法」と呼び、カーゴは2年以上にわたり、三重特異性CD19/CD20/CD22 CARを開発してきた。残念ながら、二重特異性CARは臨床試験で単一特異性CARより優れていることはほとんど証明されていない。例えば、スタンフォード大学のマカルは、二価CD19-CD22タンデムCARを試験した。⁵2つの異なる抗原結合部位が単一のキメラ受容体に組み込まれましたが、抗CD22活性は低下しました。

対照的に、カーゴの分子はトリシストロン性CARであり、3つの別々のCARが単一のレンチウイルスベクターに組み入れられている。「私たちの多価CARが機能しなかった理由は、CD22結合部分が立体的に阻害されていた可能性が高いためだと思います」とマコール氏は言う。「表面に別のCARを作っていたら、そのようなことは起こらなかったでしょう。」

カーゴは、三重特異性CARであるCRG-023に落ち着く前に、何千もの分子をスクリーニングした。このCARにはCD19とCD20に対する新しいバインダーがあり、「抗原密度全体にわたって非常に興味深い効力を発揮する、親和性の低いバインダー」とカーゴの最高科学責任者マイケル・ポーツ氏は言う。これにより、腫瘍抗原の逃避を防ぐことができる。また、標準的な4-1BBに加えて、CD2共刺激シグナル伝達ドメインも含まれている。多くの腫瘍は、CAR-T療法に対する抵抗性を促進するCD2のリガンドであるCD58を下方制御する。現在、腫瘍にCD58がなくても、CRG-023は「CD2シグナルを発している」とポーツ氏は言う。「当社の製品では非常に強力で美しい活性化反応をもたらします」。前臨床データは未発表だが、同社は「できるだけ早く」臨床試験に向けて動いているとチャップマン氏は言う。

バイシストロン性およびトリシストロン性 CAR は、2 つの理由から作成が困難です。まず、ベクターには長い配列が必要であり、ウイルスのパッケージングを損ない、形質導入を妨げ、CAR の発現を低下させる可能性があります。Ports 氏によると、Cargo 社は CRG-023 を選択する前に、形質導入効率と高品質のレンチウイルス力価を慎重にスクリーニングしました。もう 1 つの難しい問題は、T 細胞の枯渇です。「同じ細胞に 2 つまたは 3 つの CAR を入れると、細胞が過剰に活性化され、枯渇して活性化誘導性の細胞死を起こす可能性があるという懸念があります」と Neelapu 氏は言います。Ports 氏によると、これは正当な懸念ですが、「私たちは単にそれを見ていないだけです。CAR 受容体の発現総レベルは、単一特異性 CAR と同等であることがわかっています」。

カーゴはまた、均質な複数の遺伝子導入のための独自のプラットフォームであるStashの採用も望んでいる。用途には、より多くのCARエンジニアリングと製造の改善を必要とする複雑な腫瘍が含まれる。マコールのスタンフォード研究室は、制御可能なCARを含むいくつかの新しいCARアプローチを開拓してきた。⁶ およびロジックゲートCAR⁷だが、これらは現在進行中の Cargo プロジェクトではない。「経験豊富な起業家から聞いた話では、企業が飢えで死ぬことはめったになく、大抵は消化不良で死ぬそうです」とマッコール氏は言う。「他のすべてのことをやりたいか？ はい。機会次第で、将来 Cargo がやるかもしれません。しかし、CAR-19 が効かないリンパ腫患者の 60% に機会を提供する方法を考え出すことは、会社を軌道に乗せる素晴らしい方法だと私たちは考えました。」

カーゴは、その本来の存在意義である小児白血病を忘れてはいません。B-ALL における新たな、将来的に極めて重要な CD22 CAR-T 試験が進行中です。「これは本当にうれしいことです」とマッコール氏は言います。「将来的には小児での適応が得られるといいですね。確かに、長い時間がかかりました。」