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2025-11-13 11:08:00
TissueGnostics によるスポンサー コンテンツMaria Osipova によるレビュー、2025 年 11 月 13 日
に発表された研究 臨床医学とトランスレーショナル医療 結腸直腸がん (CRC) の免疫マクロ環境についての洞察を提供します。この最近の研究では、免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) 治療における CRC 患者の層別化をサポートする可能性のある重要な臨床バイオマーカーが特定されました。
CRC と腫瘍マクロ環境
2022 年には大腸がんの症例数は 1,926,136 人と推定されており、大腸がんは最も広く罹患しているがんの種類の 1 つとなっています。1 ICI ベースの術前補助療法は、過去 10 年間で優れた治療可能性を示しています。2
腫瘍微小環境（TME）は、間質細胞、免疫細胞、および周囲の構造を組織化し、腫瘍の進行と治療反応を決定する細胞外成分のバイオネットワークです。 TME は腫瘍治療における重要な ICI 応答因子を特定する鍵となりますが、抗腫瘍免疫は TME に限定されないことに注意することが重要です。
腫瘍マクロ環境は、原発腫瘍および周囲臓器、流入リンパ節、脾臓、骨髄、および血液を含む、腫瘍形成にも反応するはるかに広範な腫瘍環境を表します。
マウスモデルでは、腫瘍のマクロ環境により腫瘍の進行中に免疫細胞の組成と機能に変化が見られ、免疫系の変化が示唆されています。4
腫瘍の周囲または内部のアトピー性リンパ組織は、三次リンパ構造 (TLS) として知られています。これらはリンパ節などの二次リンパ器官と機能的に似ていますが、炎症や疾患の局所部位での免疫反応をサポートするために異所的に発達します。 TLS は、その存在と成熟度ががんなどの疾患における患者の転帰の改善につながり、潜在的なバイオマーカーと治療標的の両方となる可能性があるため、大きな科学的関心を集めています。5
CRCマクロ環境の免疫プロファイリング方法
単一細胞 RNA シークエンシング (scRNA-seq)、飛行時間型サイトメトリー (CyTOF)、空間トランスクリプトミクス (ST-seq)、および免疫プロファイリングのための多重免疫組織化学 (mIHC) などのマルチオーム技術の組み合わせを使用した、学際的なアプローチが採用されました。
組織グノーシス主義者 TissueFAXS 顕微鏡システム mIHC 染色された腫瘍および腸切片のイメージングとスライド全体の画像のキャプチャが可能になりました。次に、マーカー陽性細胞の量と分布を、 StrataQuest コンテキスト画像解析ソフトウェア。
cyTOF、scRNA シーケンス、ST-seq、および免疫蛍光染色の使用により、免疫細胞の不均一性を特徴付け、検証することができました。これは、CRC免疫マクロ環境の変動を浮き彫りにし、免疫マクロ環境における重要な影響因子とICI治療に対する患者の反応との関連性を明らかにした。
画像クレジット: 図7。 結腸直腸がんにおけるマクロ環境の免疫プロファイリングにより、免疫細胞の全身性機能不全と可塑性が明らかになる by Ke et al, 2025
CRC マクロ環境に関する新たな洞察
非癌性ヒト腸サンプルの免疫プロファイリングの結果、各腸層には異なる免疫細胞ニッチがあることが判明しました。
例えば、上皮層では CD8+ Tem 細胞、CD8+ γδ T 細胞、CD8- γδ T 細胞、ダブルネガティブ T 細胞 (DNT)、自然免疫細胞 (Lin- CD7+) が濃縮されているのに対し、固有層ではマスト細胞、中間単球、CD16- NK 細胞、CD19+ または CD19- 形質細胞、ナチュラルキラー T (NKT) 細胞が濃縮されていることが判明しました。
粘膜下層の主な免疫細胞の種類は、CD4+ ナイーブ T 細胞、Tem、Tcm、Treg などの CD4+ T 細胞サブセットで構成されていました。ナイーブ B 細胞、メモリー B 細胞、およびグループ 3 自然リンパ球 (ILC3) も存在しました。固有筋層は骨髄細胞サブセットが大半を占めていることも注目されました。
対照的に、腫瘍に隣接する腸サンプルの層で記録された免疫細胞の種類は著しく異なり、腫瘍特異的な表現型を示しました。通常、腸の辺縁構成で CD39+ CD4+ Treg が増加すると、T 細胞は最終的に活性化され、枯渇することがわかりました。これにより、免疫抑制環境の形成が促進され、腫瘍の進行が悪化する可能性がありました。
CRC マクロ環境では、一般に、T 細胞免疫抑制マーカー発現の増加と免疫細胞組成の乱れが見られました。
CRC マクロ環境の有望なバイオマーカー: SPP1 ～ CD44、TLS、および CD69
アン 現場で SPP1-CD44相互作用の検査では、マクロファージが豊富な領域のみがTME内でSPP1を発現していることが示されました。
この研究で特定されたSPP1-CD44相互作用には、SPP1+マクロファージによって指示される顕著な免疫抑制効果があることも判明し、この再配線された相互作用が潜在的なICI治療標的としてマークされています。
TLS は TME の抗腫瘍免疫を高め、TLS サインが高いほど CRC 患者の全生存率の向上につながりました。 TLS の存在は TME 内の T 細胞の機能的能力も変化させますが、間質細胞の濃縮は TLS 形成を阻害する可能性があることが判明しました。
TLS は、PBMC 内の CD8+ Tem 細胞の存在と関連していることが注目されており、CRC マクロ環境内で予測 TLS バイオマーカーとして機能する可能性があります。
追加の分析により、PBMC 由来の CD8+ Tem における CD69 および PD-1 の発現が、治療を受けていない CRC 患者にとって有望な予後マーカーであることが明らかになりました。
細胞存在量の分析により、コンセンサス分子サブタイプ 1 (CMS1) 腫瘍における CD8+ T サブセット、Lin- CD7+ 細胞、および DNT 細胞の濃縮、ならびに CMS3 腫瘍における CD8+ T サブセットおよび骨髄細胞サブセットの増加が明らかになりました。
CMS2 腫瘍は個別の免疫プロファイルを示さなかったが、CMS4 腫瘍はナイーブ T 細胞および B 細胞サブセットのより大きな浸潤を示しました。
CMS グループと関連した PMBC 免疫細胞の研究では、CD69 発現の低下が PMBC における細胞の機能的能力を著しく歪めることが示されました。したがって、CD69 は CRC 患者の内因性 CMS (iCMS) を予測するための有望な血液バイオマーカーとみなされ、ICI 治療のために iCMS3 患者を選択する新しい手段となる可能性があります。
CRCマクロ環境に対するICI治療の影響
ICI 治療を受けている CRC 患者は、腸壁または腫瘍サンプルの間質領域で IFN-γ 応答経路の活性化が増加していることが示されています。
ICI治療を受けた腫瘍はISG15遺伝子の高い発現を示し、腫瘍と正常な腸壁の両方でISG15+細胞が増加することが判明した。ただし、ISG15+ CD68+ マクロファージは正常な腸壁でのみ増加することが判明しました。これは、StrataQuest の定量的画像分析によって明らかになりました。
ICI治療がTLS形成を通じて体系的なIFN-γ応答を促進し、CD8+ T細胞の増殖を改善することが判明した。対照的に、ISG15 は、CRC 患者における免疫療法に対する反応不良に関連する炎症誘発性マーカーとして特徴付けられました。
結論
この研究の結果は、CRCのマクロ環境に関する基本的な洞察を提供し、いくつかの異なる免疫タイプを明らかにしました。 TLS の存在は、ICI の有効性、CMS 細胞の濃縮、および全患者生存率と正の相関があります。
強力なマルチオミック テクノロジーの戦略的組み合わせ。 ティッシュFAX スライド スキャニング プラットフォームは、重要なバイオマーカーの同定を可能にする鍵となり、研究者が CRC 患者の臨床意思決定における免疫マクロ環境の有用性と実装について貴重な洞察を得ることができました。
参考文献とさらなる読み物
- シーゲル、R.L.、ジアキント、A.N.およびジェマル、A. (2024)。がん統計、2024 年。 CA: 臨床医のためのがんジャーナル、74(1)、12–49ページ。 https://doi.org/10.3322/caac.21820。
- チェルチェック、A. 他。 （2022年）。ミスマッチ修復欠損の局所進行直腸がんにおける PD-1 阻害。 ニューイングランド医学ジャーナル、386(25)。 https://doi.org/10.1056/nejmoa2201445。
- ゼン、D. 他。 （2021年）。腫瘍微小環境評価により、進行胃がんの正確なチェックポイント免疫療法が促進されます。 がん免疫療法ジャーナル、(オンライン) 9(8)、p.e002467。 https://doi.org/10.1136/jitc-2021-002467。
- アレン、BM、 他。 （2020年）。がんモデルにおける免疫マクロ環境の全身性機能不全と可塑性。 自然医学、26(7)、1125–1134ページ。 https://doi.org/10.1038/s41591-020-0892-6。
- 荻野 晋 他。 （2009年）。結腸直腸癌に対するリンパ球反応は、リンパ節数、マイクロサテライトの不安定性、およびCpGアイランドメチレーター表現型とは無関係に、生存期間の延長と関連している。 臨床がん研究、(オンライン) 15(20)、pp.6412–6420。 https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-09-1438。
- ケ、H、 他。 (2025年)。結腸直腸がんにおけるマクロ環境の免疫プロファイリングにより、免疫細胞の全身性機能不全と可塑性が明らかになります。 臨床医学と橋渡し医学、(オンライン) 15(2)、p.e70175。 https://doi.org/10.1002/ctm2.70175。
謝辞
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#結腸直腸がんにおける全身機能不全の解明