細胞外小胞は FTD-ALS のサブタイプの診断に役立ちますか?

2024年7月13日

血液中のタウはアルツハイマー病の初期段階にある人を特定できるが、他のタウオパチー、ましてやTDP-43タンパク質病の血漿マーカーは入手困難だった。今や、この分野には突然、その両方があるかもしれない。6月18日のネイチャー・メディシン誌で、ボンのドイツ神経変性疾患センターのアンジャ・シュナイダー率いる科学者らは、血液中に浮遊する細胞外小胞が鍵を握っているかもしれないと報告している。

• 血漿細胞外小胞にはタウアイソフォームと TDP-43 が含まれています。
• タンパク質のレベルによって、さまざまな前頭側頭型認知症を区別することができます。
• 小胞アッセイは臨床試験における人々の選択と監視に役立つ可能性があります。

これらの細胞質小胞内の 3 回繰り返し (3R) および 4 回繰り返しのタウの比率により、行動変異型前頭側頭型認知症 (bvFTD) の患者と進行性核上性麻痺 (PSP) の患者を区別できました。これら 2 つの主要なタウオパチーは区別が難しい場合があります。血液細胞外小胞内の TDP-43 レベルにより、ALS またはこの核タンパク質が細胞質に蓄積する FTD の形態の患者も特定されました。

この研究は、カリフォルニア大学サンディエゴ校のロバート・リスマン氏に感銘を与えた。「多くの検証が必要ですが、これらの病気を特定できれば、臨床試験に誰を含めるかを選択できます。それは本当に有益でしょう」と、同氏は語った。

スウェーデンのヨーテボリ大学のヘンリク・ゼッターバーグ氏は、この研究は刺激的だとアルツフォーラムに語った。「これらのマーカーは、血漿中ではそれ自体では意味をなさないが、シュナイダー氏が小胞から分離すると、シグナルは強力で意味のあるものとなり、記憶クリニックに関連するものになる可能性がある」と同氏は述べた。「私たちは皆、それを再現しようとすべきだ」。ゼッターバーグ氏はすでにその試みを始めている。

前頭側頭型認知症とALSは、進行性核上性麻痺と大脳皮質基底核変性症を含む臨床スペクトルの一部です。このスペクトルの疾患の多くは臨床的に区別するのが難しいため、死後の神経病理学が依然として診断のゴールドスタンダードとなっています。患者の生涯、できれば病気の非常に早い段階での診断テストを求めて、科学者はタウのアイソフォーム、リン酸化タウ、およびTDP43の凝集体と修飾型を潜在的なバイオマーカーとして精査してきましたが、これまでの結果は曖昧であったり、血漿や脳脊髄液などの細胞外液中の標的タンパク質が不十分であるために妨げられていました。細胞間コミュニケーションと毒性タンパク質の拡散におけるEVの役割を研究しているシュナイダーは、細胞内環境のこれらの掘り起こしが成功の可能性を高めるのではないかと考えました。

パイロットスタディで、筆頭著者の Madhurima Chatterjee 氏と Selcuk Özdemir 氏は、Describe コホート (別名 DZNE 神経変性疾患臨床登録研究) の 141 人の血漿と CSF から EV を分離しました。彼らは、bvFTD と臨床的に診断された 42 人の小胞では 3R タウと 4R タウの比率が約 2.6 と、すべて 1.0 前後で推移した 15 人の健康対照群、23 人の AD 患者、および 17 人の意味バリアント PPA 患者の比率よりもはるかに高いことを発見しました。44 人の PSP 患者の 3R および 4R 比率は最低で、約 0.18 でした。PSP では 4R タウの凝集体が優勢ですが、FTD では 3R アイソフォームが優勢です。AD では、神経原線維変化は 3R タウと 4R タウの混合物で構成されています。 科学者たちは予備研究で、3R/4R 比率が各疾患の病状をうまく反映していることを発見しました (下の画像)。

小胞の中に真実はあるのか？ 血漿細胞外小胞中の 3R/4R タウ比 (左) は、bvFTD および PSP を対照群および他の認知症と区別します。EV TDP-43 は、ALS および bvFTD に対して同じことを行います (右)。 [Courtesy of Chatterjee et al., 2024.]

同様の、しかしそれほど強力ではない分離が、56 人の対照群、165 人の ALS 患者、179 人の bvFTD 患者、および 163 人の PSP 患者からなる、より大規模な Describe サブコホートで確認されました。それでも、特異度と感度のプロットでは、タウ比によって、曲線下面積値がそれぞれ 0.91 と 0.89 で、bvFTD 患者を健康な対照群および PSP から区別できました。PSP と対照群、ALS、および bvFTD の AUC は、0.96 ～ 0.98 の範囲でした。

この比率は病気の重症度とも相関関係がありました。PSP グループで 3R/4R 比率が最も低い人は、神経学的、臨床的、機能的測定の範囲で最悪のスコアを記録しました。bvFTD の場合、比率が高いほどスコアも悪かったです。全体的に見て、この比率は鑑別診断のマーカーとして有望に思えます。

TDP-43 はどうでしょうか? 科学者たちは、血漿 EV にもこのタンパク質が十分に含まれていることを発見しました。ALS 患者の小胞には約 45 pg/ml 含まれていましたが、健康な対照群および PSP EV には約 9 pg/ml でした。EV TDP-43 は AUC 0.99 で ALS と対照群/PSP を区別し、ALS と bvFTD をわずかに低い精度の 0.91 で区別しました。繰り返しますが、人の小胞に含まれる TDP-43 が多いほど、病気が重症であることを示しています。

bvFTD は臨床的に診断するのが難しいため、科学者らは次に、遺伝学的および病理学的に確認された症例でこれらの候補マーカーをテストしました。C9ORF72、プログラニュリン、バロシン含有タンパク質、または TANK 結合キナーゼ (いずれも TDP-43 病理と関連) の変異を持つ 28 人の EV では、3R/4R 比は約 1.0 でした。タウの MAPT 遺伝子に変異を持つ 3 人の EV では、3R/4R 比が 3 ～ 4 倍高く、大きな差がありました。これと一致して、TDP-43 神経病理を持つ 22 人および確認された 4R 病理を持つ 4 人の 3R/4R タウ比は低いまま推移しました。

TDP-43に関しては、神経病理学的に病理が確認された人々のEVには、タウ病理やMAPT変異症例の小胞よりもはるかに多くのタンパク質が含まれていました。

臨床的 FTD を FTD-tau と FTD-TDP-43 に分離できることが重要な発見となりました。これだけでも役に立つかもしれません。なぜなら、これら 2 つの疾患を合わせると、bvFTD 症例の約 90% を占めるからです。Chatterjee 氏と同僚は、EV TDP-43 が高いと 3R/4R tau 比が低く、その逆もまた同様であることを発見しました。これにより、bvFTD グループを 2 つの主要な形式に分割することができました (下の画像)。

どの FTD ですか? EV TDP-43 が高く、3R/4R タウ比が低い場合、Describe コホート (左) と Sant Pau コホート (右) で FTD-TDP43 を持つ人を特定します。逆は FTD-tau を示します。黒い線は、各マーカーの低カットオフ レベルと高カットオフ レベルを示しています。 [Courtesy of Chatterjee et al., 2024.]

これらの発見を検証するために、研究者らは Describe を超えて、バルセロナのサン パウ サンタ クルー病院の患者コホートで EV マーカーを測定しました。これには、ALS 患者 65 人、ALS-FTD 患者 58 人、bvFTD 患者 50 人、PSP 患者 41 人、健康な対照群 50 人、FTD 変異を持つ 23 人が含まれていました。全体的に、サン パウと Describe のデータはよく一致しました。特に、タウ比率または TDP-43 の低さと高さを反映するように計算されたカットオフ値は、2 つのコホート間でほぼ同一でした (上の画像を参照)。

血漿中のタンパク質自体を含む他の検査では検出されなかったさまざまなタイプの認知症を、細胞外小胞でなぜ区別できるのでしょうか。たとえば、血漿中の TDP-43 は診断グループ間で差がありませんでした。シュナイダー氏は、小胞が細胞外液では現れない病理学的形態を運ぶ可能性があると Alzforum に語りました。

これを裏付けるように、EV TDP-43とタウのほとんどは、L1CAM陽性の小胞から来ていました。一部の科学者は、この細胞接着分子が脳のニューロンから来たEVをマークすると考えていますが、これは議論の余地のある概念です（2021年6月のニュースゼッターバーグ氏は、小胞がどこから来るのかは不明だが、脳ではないかと考えている。一方、シュナイダー氏は、EV の起源は診断目的には重要ではないと考えているが、臨床試験のモニタリングには重要かもしれないと考えている。「標的への関与を測定したいのであれば、脳から来るマーカーを測定できればよいと思います」と彼女は言う。「脳由来の細胞外小胞を検出するには、もっと良い方法が必要です」

この研究は、ALSやFTD以外にも影響を及ぼす可能性がある。TDP-43の凝集体はAD患者の体内に存在し、大脳辺縁系優位の加齢性TDP-43脳症、別名LATE（2019年5月のニュース「彼らのEV TDP-43アッセイはLATEに良い可能性があると思うので、テストする価値がある」とケンタッキー大学レキシントン校のピーター・ネルソン氏はアルツフォーラムに語った。彼とリスマン氏は以前、LATEのアストロサイト由来EVでTDP-43が上昇することを発見していた（ウィンストン他、2022）「LATE の予測と分類に役立つかどうかは、ALS の診断ができるかどうかよりもずっと大きな問題かもしれません。なぜなら、LATE は ALS よりはるかに一般的だからです」とネルソン氏は述べた。シュナイダー氏と同僚は、AD における TDP-43 の共病理は臨床的衰退の加速を意味し、血漿 EV TDP-43 はそれらの症例の分類に役立つ可能性があると指摘し、この点についてもネルソン氏は指摘した。

シュナイダー氏は、FTD/ALS 変異の無症状キャリアを検査し、これらのマーカーが病気の経過中にどのくらい早く検出されるかを確認したいと考えています。「臨床試験で長期的に検査して、目標反応が得られるかを確認することも興味深いでしょう」と彼女は言いました。—トム・フェイガン

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2024-07-13 16:24:29