細胞タンパク質である FGD3 は乳がんの化学療法、免疫療法を促進します

乳がん細胞で高レベルで発現される傾向にある天然タンパク質は、最も広く使用されている化学療法の 1 つであるドキソルビシンや ErSO として知られる前臨床薬など、一部の抗がん剤の有効性を高めると研究者らは報告しています。タンパク質の FGD3 は、これらの薬剤によって破壊されたがん細胞の破壊に寄与し、薬剤の有効性を高め、抗がん免疫療法を強化します。

この発見は、Journal of Experimental & Clinical Cancer Research に記載されています。

この新たな発見は、マウス疾患モデルにおいてエストロゲン受容体陽性乳がん細胞の95～100％を死滅させる実験薬であるErSOに関する実験の嬉しい結果であった。イリノイ大学アーバナ・シャンペーン生化学教授デビッド・シャピロ氏は、ErSOは通常はがん細胞をストレスから守る細胞経路を上方制御すると述べ、イリノイ州大学院生のジュンヤオ・ズー氏とともに新たな研究を主導した。しかし、その保護経路が強化されると、システムに異常が生じます。

「ほとんどの抗がん剤は、細胞が生き残るために必要なものを阻害し、細胞の増殖を妨げたり、場合によってはアポトーシスと呼ばれる秩序ある方法で細胞を死滅させたりします」とシャピロ氏は述べた。 「しかし、ErSOはまったく逆のことをします。ErSOは細胞経路を過剰に活性化し、癌細胞は文字通り腫れ上がり、引き裂かれます。」

シャピロ氏とアイオワ大学化学教授のポール・ハーゲンロザー氏は、ErSOを初めて発見し、2021年に報告した。新しい研究では、「細胞の生死の決定」に役割を果たす細胞タンパク質を特定することで、ErSOがどのように機能するかをよりよく理解したいとシャピロ氏は述べた。

これを行うために、彼らは、18,000 個の遺伝子のうちの 1 つが欠失された乳がん細胞株に対してこの薬をテストしました。欠失した遺伝子が薬剤（この場合は ErSO）の有効性を損なう場合、それはその遺伝子が薬剤の癌を殺す経路で役割を果たしているというシグナルでした。

「ErSOを用いたスクリーニングでのトップターゲットは、FGD3と呼ばれるこのほとんど研究されていないタンパク質の遺伝子でした」とシャピロ氏は語った。 「そこで、私たちはがん細胞内のFGD3のレベルを操作し、それがErSOが細胞を殺すことができるかどうかを実際に制御していることを確認しました。そして一連の重要な実験で、ZhuはFGD3が細胞の構造を弱めることを示しました。」

化学療法や他の抗がん療法による攻撃を受けていないとき、FGD3はがん細胞をより柔軟にし、がん細胞の移動や形状の変化を可能にし、移動を促進し、転移の可能性を高める可能性が高いと研究者らは述べた。しかし、ErSO やドキソルビシンのような薬剤ががん細胞を混乱させると、FGD3 が腫れたがん細胞を破裂させます。

この破裂により細胞の内容物が流出し、体の免疫系に警告が発せられ、仕事を終わらせるためにナチュラルキラー細胞とマクロファージが送り込まれるとシャピロ氏は述べた。

シャピロ氏によると、実験は2D細胞培養と、腫瘍環境をより厳密に模倣した3D「乳がん患者由来オルガノイド」で行われたという。研究の共著者であるシカゴ医科大学臨床がん遺伝学・国際保健センター所長のオルフンミラヨ・オロパデ博士がこのオルガノイドを開発した。

「多くの研究室の研究により、これらのオルガノイドは元の腫瘍で起こるのと同じタンパク質産生パターンを保持できることが示されています」とシャピロ氏は述べた。

研究チームはまた、ヒト乳がんのマウスモデルにおけるFGD3の役割をテストし、FGD3レベルが高いほどErSOの殺傷力が高まるという同じパターンを発見した。

「我々が観察したことの一つは、FGD3が、ナチュラルキラー細胞を刺激して癌細胞を破壊するよう刺激するタンパク質の癌細胞膜への移動を劇的に増加させたことである」とシャピロ氏は述べた。 「これは、がんに対する免疫療法を強化し、使用する必要がある有毒薬剤の用量を減らす可能性を秘めています。乳がんなどの固形腫瘍に対する免疫療法の成功は限られているため、これは乳がんでは特に重要です。」

研究チームはまた、膨大な量のヒト乳がんデータを分析し、FGD3レベルとさまざまな化学療法剤に対する反応との間のパターンを探した。

「あらゆる種類の化学療法およびあらゆるクラスの乳がんにおいて、FGD3 レベルと患者が化学療法に良好に反応するかどうかの間には非常に高い相関関係があることがわかりました」とシャピロ氏は述べた。 「高レベルの患者は反応性が高く、低レベルの患者は反応が鈍い。これにより、この種のがん治療の恩恵を受ける可能性が最も高い患者を特定できるようになる。」

「我々はFGD3をより広い文脈に拡張し、FGD3が他のがんやがん治療にも役割を果たしているかどうかを示すことを試みる」とZhu氏は語った。

「これは、1つの目的から始まった科学研究が予期せぬ方向にどのように広がる可能性があるかを示す良い例です」とシャピロ氏は語った。 「私たちは化合物がどのように作用するのかという疑問から始めましたが、最終的にはこれが多くの抗がん剤に共通の経路であることに気づきました。」

Zhu J、Dai X、Ghosh S、Wei E、Wei E、Mao C、Spauling Q、Spaulding AJ、Mulligan MP、Romere R、Han YJ、Boudreau MW、Olopreau MO、Shapide PJ、Shapirother PJ、Shapirother PJ、Shapirother DJ。
FGD3 は溶解性細胞死を媒介し、乳がんにおける化学療法剤の有効性と免疫原性を高めます。
J Exp Clin Cancer Res. 2025 11 13;44(1):299。土井： 10.1186/s13046-025-03559-5