突然変異した血球がアルツハイマー病のリスクを下げる鍵を握る可能性があるでしょうか?

で発表された最近の研究では、 自然医学研究者らは、潜在的潜在性クローン性造血（CHIP）状態がアルツハイマー病（AD）関連の病理学的変化、例えば臨床的認知症と関連しているかどうかを試験した。

勉強： クローン造血はアルツハイマー病からの保護と関連している。 画像クレジット: SewCreamStudio/Shutterstock.com

バックグラウンド

70 歳以上の人の約 10 ～ 30% に、末梢血または骨髄細胞からのデオキシリボ核酸 (DNA) 配列決定によって検出される、CHIP と呼ばれる造血幹細胞 (HSC) の加齢に伴う増殖が見られます。

マウスを使った研究では、CHIPとアテローム性動脈硬化性心血管疾患（CVD）および死亡、さらには急性骨髄性白血病などの血液腫瘍のリスク増加との間に潜在的な因果関係があることも示されている。

ゲノムワイド関連研究 (GWAS) によって評価されるように、ミクログリア (MG) と呼ばれるマクロファージ様造血脳細胞の機能変化が AD リスクの主な要因であると評価されています。

CHIPに関連する切断変異または機能喪失変異は骨髄細胞の機能に影響を与えるため、研究者らはCHIPがアルツハイマー病のリスクと関連しているかどうかを検査した。

研究について

本研究では、研究者らは、トランスオミクス・フォー・プレシジョン・メディシン（TOPMed）プロジェクトの2つのコホート、フラミンガム心臓研究（FHS）と心臓血管健康研究（CHS）からの血液由来全ゲノム配列決定（WGS）データを使用した。 CHIP のバリアントを識別します。

この発見セットには、アルツハイマー病患者およびアルツハイマー病患者でないそれぞれ 1,362 人および 4,368 人の血液 DNA 配列データが含まれていました。 FHS と CHS はインシデント AD 診断に関するデータを用いた前向き研究であったため、この研究では、研究者らは CHIP/AD の関連性を導き出すために使用されるイベント発生までの時間競合リスク回帰 (CRR) モデルを使用しました。

また、研究チームは、採血時のすべての献血者の年齢、性別、アポリポタンパク質 E (アポエ） 研究モデルの共変量としての遺伝子型。

注目すべきことに、アルツハイマー病と診断されたすべての人が、国立神経・コミュニケーション障害・脳卒中研究所（NINCDS）およびアルツハイマー病関連障害協会（ADRDA）の明らかなアルツハイマー病、アルツハイマー病の可能性の高い、またはアルツハイマー病の可能性に関する基準を満たしていました。

ほとんどの場合、採血前にアルツハイマー病の診断が下されました。 しかし、蔓延しているアルツハイマー病や偶発的なアルツハイマー病の場合でも、血液サンプル採取から 5 年以内に診断が下されました。 CHIP と APOE 遺伝子型の関連性が研究結果を混乱させた可能性があります。 したがって、研究者らはまた、 アポエ 遺伝子型は、より低深度の WGS を使用した TOPMed の CHIP ステータスによって階層化されました。

アルツハイマー病の最も強い遺伝的危険因子は APOE 遺伝子型です。 アポエ ε4 は、 アポエ ε3 対立遺伝子、一方 アポエ ε2 は保護を提供します。

次に研究者らは、AD Sequencing Project (ADSP) データを使用して発見を再現し、CHIP の関連付けを検出する能力を最大化しました。 この目的のために、彼らはまた、脳由来の DNA から 1,776 個のサンプルの配列を決定しました。

結果

FHS および CHS 参加者における偶発性 AD 認知症の有病率は 2,437 人中 92 人、743 人中 166 人でした。 FHSと比較して、CHSには女性参加者が多く、平均年齢が高かったため、追跡期間中のAD認知症の割合がCHSとFHSで高かった（22.3％対3.8％）。

メンデルランダム化（MR）分析は、研究者らが形質のリスクに影響を与える遺伝的遺伝子多型と、その形質と疾患（この場合はCHIPとAD）との関連性との間の因果関係を推論するのに役立った。

研究チームは、アルツハイマー病のリスクについて24個と36個のCHIP関連多型を手段として、CHIPを結果として用いて、1サンプルと2サンプル、および2サンプルのMRを実施した。

前者では、CHIPのより高い遺伝的リスクはアルツハイマー病のオッズ低下と関連しており、後者ではこの方向の因果関係の証拠はなく、リスクの1対数オッズ増加あたりそれぞれのORが0.90と0.97であることが判明した。チップの、 P=3.3×10⁻⁴加重中央値推定量を使用すると 0.26。

CHS と FHS コホートでは、CHIP に関連した AD 認知症リスクの減少は、以下の症状を持つ人々の間で同様の規模でした。 アポエ ε3ε3 遺伝子型または アポエ ε4 対立遺伝子を持っているが、ε4 対立遺伝子を持っている人には存在しない アポエ ε2ε2 または アポエ ε2ε3 遺伝子型。

結論

研究者らは、アルツハイマー病への進行リスクに対する防御における変異型骨髄由来細胞の役割を支持する証拠を提示した。 まず、CHIPキャリアは複数のコホートにおいてAD認知症のリスクが低い(オッズ比(OR) = 0.64)が、この効果は生存バイアスに起因するものではないことを示した。

したがって、8人のCHIPキャリアのうち7人は、血液および脳のミクログリアが豊富な部分に突然変異を持っていた。

同様に、6人のCHIPキャリアは、検査サンプル中のミクログリアプールの大部分を占める変異細胞を有しており、これはミクログリア様表現型を有する骨髄由来変異細胞による脳浸潤の最初の予備的証拠である。

第二に、MR 分析は、CHIP と AD 認知症の間の驚くべき逆因果関係を裏付けました。

神経炎斑密度および神経原線維変化分布のスコアが高いほど、脳解剖中に病理学的特徴がより広範に蓄積していることを示します。

この研究では、第三に、研究者らはCHIPがADの病態生理学を調節することを実証した。 たとえば、アルツハイマー病に関連した認知症を患っていない人の神経突起斑や神経原線維変化のレベルが低下しました。

したがって、ADSP参加者では、AD神経病理学的変化（ADNC）は、CHIPキャリアでは非CHIPキャリアよりも低かった。 アポエ ε3ε3 遺伝子型または アポエ ε4 対立遺伝子。 しかし、同じことは起こらなかった。 アポエ ε2ε2ε2ε3 遺伝子型。

CHIPキャリアにおけるアルツハイマー病認知症からの防御の程度は、CHIPキャリアのアルツハイマー病患者と同等であった。 アポエ ε2 対立遺伝子は、AD に対して最も高い防御力を与える遺伝した対立遺伝子です。

驚くべきことに、選別された脳画分と選別されていない脳画分を含むサンプルからの核のアンプリコン配列決定によって評価したところ、CHIPキャリアの脳には変異ミクログリア様細胞が高い割合で存在していた。

アルツハイマー病の進行を効果的に遅らせたり止めたりする治療法は存在しません。 研究結果に基づいて、著者らは、変異型ミクログリア細胞と野生型ミクログリア細胞の間の表現型の変動をより広範に特徴付けることで、アルツハイマー病の進行を止める方法について待望の洞察が得られる可能性があると予測した。