科学者はマウスのアルツハイマー病を回復させ、記憶を回復させる

• 1世紀以上にわたり、アルツハイマー病は一度発症すると永続的で治療不可能であると広く考えられてきました。その結果、ほとんどの研究は、病気を逆転させることよりも、病気を予防したり、その進行を遅らせたりすることに焦点を当ててきました。
• 研究者らは、アルツハイマー病の複数のマウスモデルをヒトアルツハイマー病の脳組織と並行して研究することにより、アルツハイマー病の中心にある重大な生物学的問題を特定した。彼らは、NAD+と呼ばれる重要な細胞エネルギー分子の健康なレベルを脳が維持できないことが、アルツハイマー病の発症に大きな役割を果たしているということを発見した。
• 動物モデルでは、脳の NAD+ レベルを正常に維持することでアルツハイマー病の発症が防止されました。さらに驚くべきことに、病気がすでに進行した後に NAD+ バランスを回復すると、脳の損傷が修復され、認知機能が完全に回復することが可能になりました。
• これらの結果は、脳のエネルギーバランスの回復を目的とした治療が、アルツハイマー病の治療を衰退の遅延を超えて有意義な回復に導く可能性があることを示唆しています。
• この発見はまた、これらの結果が患者に反映できるかどうかを判断するための補完的な戦略や慎重に設計された臨床試験の探索など、さらなる研究への扉も開きます。

アルツハイマー病に対する長年の見方に疑問が生じている

100 年以上にわたり、アルツハイマー病 (AD) は元に戻すことができない状態であると広く見られてきました。この信念のため、ほとんどの科学的取り組みは、失われた脳機能を回復することよりも、病気を予防したり、その進行を遅らせたりすることに焦点を当ててきました。数十年にわたる研究と数十億ドルの投資を経ても、アルツハイマー病を逆転させ、認知能力を回復するという目標を持ったアルツハイマー病の治療薬の治験はこれまでに計画されていない。

この長年保持されてきた仮定に現在、大学病院、ケース ウェスタン リザーブ大学、ルイス ストークス クリーブランド VA メディカル センターの研究者らが異議を唱えています。彼らの研究は、進行性アルツハイマー病によってすでに損傷を受けた脳は回復できるのかという大胆な質問に答えることを目指した。

新しい研究は脳のエネルギー不全をターゲットにしている

この研究は、Pieper LaboratoryのKalyani Chaubey博士によって主導され、12月22日に雑誌で発表されました。 セルレポート医学。研究チームは、ヒトアルツハイマー病の脳組織と複数の前臨床マウスモデルの両方を検査することで、アルツハイマー病の中心にある重要な生物学的欠陥を特定した。彼らは、NAD+と呼ばれる重要な細胞エネルギー分子の正常なレベルを脳が維持できないことが、アルツハイマー病の発症に主要な役割を果たしていることを発見した。重要なのは、適切な NAD+ バランスを維持することは、病気を予防するだけでなく、実験モデルで回復させることも示されたことです。

NAD+ レベルは、加齢とともに脳を含む体全体で自然に低下します。 NAD+ が低下しすぎると、細胞は正常な機能と生存に必要な重要なプロセスを実行する能力を失います。研究者らは、アルツハイマー病患者の脳ではこの機能低下がはるかに深刻であることを発見しました。同じパターンがこの疾患のマウスモデルでも見られました。

研究室でアルツハイマー病がどのようにモデル化されたか

アルツハイマー病は人間にのみ発生しますが、科学者たちは、人間にアルツハイマー病を引き起こすことが知られている遺伝子変異を持つ特別に操作されたマウスを使用してアルツハイマー病を研究しています。この研究では、研究者らはそのような 2 つのモデルを使用しました。 1つのマウスグループはアミロイドプロセシングに影響を与える複数のヒト変異を保有し、もう1つのグループはタウタンパク質にヒト変異を保有していました。

アミロイドとタウの異常は、アルツハイマー病の最も初期かつ最も重要な特徴の 1 つです。どちらのマウスモデルでも、これらの突然変異により、ヒトの疾患とよく似た広範な脳損傷が引き起こされました。これには、血液脳関門の破壊、神経線維の損傷、慢性炎症、海馬における新しいニューロンの形成の減少、脳細胞間のコミュニケーションの弱体化、および広範な酸化損傷が含まれます。マウスはまた、アルツハイマー病の人に見られるものと同様の重度の記憶力と認知力の問題を発症した。

アルツハイマー病の損傷を回復できるかどうかをテストする

ヒトとマウスのアルツハイマー病の脳の両方で NAD+ レベルが急激に低下したことを確認した後、研究チームは 2 つの可能性を検討しました。彼らは、症状が現れる前にNAD+のバランスを維持することでアルツハイマー病を予防できるかどうか、またアルツハイマー病がすでに進行した後にそのバランスを回復すればアルツハイマー病を回復できるかどうかをテストした。

このアプローチは、米国科学アカデミー紀要に掲載された同グループの以前の研究に基づいており、NAD+のバランスを回復すると、重度の長期にわたる外傷性脳損傷後の構造的および機能的回復につながることが示されました。今回の研究では、研究者らは、NAD+ バランスを回復するために、Pieper 研究室で開発された P7C3-A20 と呼ばれる、十分に特徴付けられた薬理学的化合物を使用しました。

進行した病気では完全な認知機能の回復が観察される

結果は驚くべきものでした。 NAD+のバランスを保つことでマウスはアルツハイマー病の発症から守られたが、さらに驚くべきことは、アルツハイマー病がすでに進行した後に治療を開始したときに何が起こったかということだった。このような場合、NAD+ バランスを回復することで、脳は遺伝子変異によって引き起こされた主要な病理学的損傷を修復することができました。

どちらのマウスモデルも認知機能の完全な回復を示しました。この回復は血液検査にも反映されており、人間のアルツハイマー病の診断に使用される最近承認された臨床バイオマーカーであるリン酸化タウ217のレベルが正常化されたことが示されました。これらの発見は、疾患の回復の強力な証拠を提供し、将来のヒト臨床試験のための潜在的なバイオマーカーを強調しました。

研究者らは慎重な楽観論を表明

「私たちはこの結果に非常に興奮し、勇気づけられました」と、この研究の上級著者であり、カリフォルニア州立大学ハリントンディスカバリー研究所脳健康医学センター所長であるアンドリュー・A・ピーパー医学博士は述べた。 「脳のエネルギーバランスを回復することで、進行性アルツハイマー病の両系統のマウスで病理学的および機能的回復が達成されました。それぞれが異なる遺伝的原因によって引き起こされる2つの非常に異なる動物モデルでこの効果を確認することで、脳のNAD+バランスを回復することがアルツハイマー病患者の回復に役立つ可能性があるという考えが強化されました。」

ピーパー博士は、UH で神経精神医学のモーリー・マザー教授を務め、CWRU のレベッカ E. バルカス医学博士、DLFAPA、トランスレーショナル精神医学の大学教授職も務めています。彼は、ルイ・ストークス VA 老年医学研究教育臨床センター (GRECC) で精神科医および研究者を務めています。

アルツハイマー病に対する見方の変化

この研究結果は、将来のアルツハイマー病への取り組み方が根本的に変わることを示唆している。 「重要なポイントは希望のメッセージだ。アルツハイマー病の影響は必然的に永続的ではないかもしれない」とピーパー博士は語った。 「損傷した脳は、条件によっては自己修復し、機能を回復することができます。」

チョーベイ博士は、「私たちの研究を通じて、動物モデルでこれを達成する薬物ベースの方法の1つを実証し、またADを逆転させる能力に関連する可能性のあるヒトのAD脳内の候補タンパク質も同定した」と付け加えた。

このアプローチがサプリメントと異なる理由

Pieper博士は、この戦略を市販のNAD+前駆体と混同しないよう警告した。同氏は、そのようなサプリメントは動物実験でNAD+を危険な高レベルに上昇させ、がんを促進させることが示されていると指摘した。この研究で使用された方法は代わりに、極度のストレス下でもレベルを正常範囲を超えずに細胞が健全なNAD+バランスを維持するのを助ける薬理学的薬剤であるP7C3-A20に頼っている。

「これは患者ケアを考える際に重要であり、臨床医は脳のエネルギーバランスの回復を目的とした治療戦略が病気の回復への道を提供する可能性を考慮すべきである」とピーパー博士は述べた。

人体治験に向けた次のステップ

この研究はまた、追加の研究と最終的には人体での試験への扉も開きます。この技術は現在、ピーパー博士が共同設立したクリーブランドに本拠を置く会社、グレンガリー・ブレイン・ヘルス社によって商業化されている。

「回復へのこの新しい治療アプローチは、動物モデルで見られた有効性が人間の患者にも当てはまるかどうかを判断するために、慎重に設計されたヒト臨床試験に移行する必要がある」とピーパー博士は説明した。 「実験室研究のさらなる次のステップには、脳のエネルギーバランスのどの側面が回復に最も重要であるかを特定すること、アルツハイマー病の回復に対する補完的なアプローチを特定して評価すること、そしてこの回復アプローチが他の形態の慢性加齢性神経変性疾患にも有効であるかどうかを調査することが含まれる。」