脳タンパク質に関しては、小さな変化は劇的な違いを生む可能性があります。学習、記憶、瞬間的な意識に不可欠なNMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）受容体を研究する研究者は、その活動レベルのわずかな変化でさえ、正常な機能と深刻な神経障害の違いを意味する可能性があることを知っています。
現在、Vollum Instituteの科学者との長期的な協力のバッファロー研究者は、完全に開いた立体構造で初めて、受容体の絶妙な詳細な写真を撮影しました。この論文では、受容体が沈黙から完全に活性になるように変換する一連の構造変化を初めて説明しています。
本日公開されています 科学の進歩チームの仕事は、NMDA受容体がどのように機能するか、そしてそれらの誤動作がどのように病気に寄与するかについての理解を拡大します。
Gabriela Popescu博士、UBのジェイコブス医学および生物医学科学の生化学の教授は、オレゴンヘルスアンドサイエンス大学のVollum Instituteの科学者であるEric Gouaux、およびFarzad Jalali-Yazdiとの対応する著者です。主任の著者は、UBの生化学科の研究科学者であるジェイミー・A・アボット博士と、Vollum Instituteのポスドク研究員であるJunhoe Kim博士です。 Beiying Liu、PhDは、UB生化学局の共著者です。
Popescuは、NMDA受容体の生物物理学的特性を研究するためにキャリアを費やしました。これは、グルタミン酸の結合に応じて電流を生成し、ニューロンが伝えるのを助けます。
なぜ神経変性が起こるのか
NMDA受容体は進行中の脳活動の鍵ですが、不適切に活性がある場合、たとえば外傷性脳損傷後、脳卒中後、またはパーキンソン病やアルツハイマー病などの進行性神経変性疾患の間など、ニューロンを殺します。
Gabriela Popescu博士、UBのジェイコブス医学および生物医学科学の生化学教授
ヘリックスのねじれ
研究者は、受容体のフラッシュフリーズサンプルを含む極低温電子顕微鏡（CRYO-EM）を使用し、電子ビームでそれらを調査して3Dビューを取得しました。その結果、安定した開いたNMDA受容体の初めての高解像度の画像が得られます。毛穴の4つのスパイラル構造、またはヘリックスがまっすぐである閉鎖孔受容体とは異なり、研究者たちは、毛穴が開くと、ヘリックスが曲がったりねじれていることを発見しました。
それは彼らが期待していたものではありませんでした。 「私たちは、イオンの流れを防ぎ、毛穴の口を広げるのを防ぐ4つのヘリカルロッドを乱すだけで、チャネルが開くと考えていました」とPopescuは言います。 「代わりに、4つのロッドすべてが外側に曲がっており、分子の遠い部分との新しい接触によってこの広がりのある立体構造で安定していることがわかりました。」
彼女は、各キンクは受容体に対する関心領域を表していると彼女は説明します。 「その位置でのアミノ酸のアイデンティティは、ねじれを可能にする必要があるため、不可欠です」と彼女は言います。 「イメージがなければ、ヘリックスが曲がらなければならないことを知らずに、この特定の残留物がなぜ重要であるのか理解できません。」
新しい観察は、研究者が受容体の孔が開く段階的なプロセスを把握するのに役立ちます。また、受容体の他の部分も役割を果たす可能性がある洞察を提供します。 Popescuのノートは、多くの患者がいます。この受容体をコードするDNAに単一点変異があります。点突然変異は、受容体の構造の単一のアミノ酸の変化です。 「新しい情報は、これらのアミノ酸残基が何をするのか、なぜそれらが重要であるのか、そしてそれらが変更されたときに何がうまくいかないのかをよりよく理解するのに役立ちます」と彼女は付け加えます。
構造機能の調査結果
「この研究の前に、受容体はその構造を数回変化させて、安静からプライミングにオープンに移行する必要があることを知っていました」とPopescu氏は言います。 「別々に、構造研究は少し違って見える受容体の写真を生成しましたが、最終的なオープン状態がどのように見えるかわからなかったため、正しいシーケンスで写真を配置することはできませんでした。」
「私の研究室が過去20年間にわたって行った仕事は、薬物または変異がNMDA受容体に結合するとグルタミン酸が誘発する電流をどのように変えるかを教えてくれます」と彼女は言います。 「最終的に、この電流の強度、持続時間、頻度 – これらの受容体が生成する小さな電気信号 – ニューロンがどのように通信するか、そして私たちの思考、感情、感情が複雑な世界で生き残るのを助ける方法で現実を反映するかどうかを決定します。
この作業は、国立衛生研究所によって資金提供されました。
ソース：
ジャーナルリファレンス：
アボット、JA、 et al。 （2025）NMDA受容体の活性化のクライオエムスナップショットは、連続的な再配置を照らします。 科学の進歩。 doi.org/10.1126/sciadv.adx4647。
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#科学者は脳受容体の段階的な活性化をマッピングします
2025-09-25 02:24:00