出産が成功するかどうかは、子宮が安定した組織的な収縮を起こし、分娩中に赤ちゃんを安全に移動させるかどうかにかかっています。プロゲステロンやオキシトシンなどのホルモンは、このプロセスの制御に主要な役割を果たします。しかし、研究者らは長年にわたり、ストレッチや圧迫など、妊娠と出産に関わる物理的な力が重要な役割を果たしているのではないかと疑っていた。
スクリップス・リサーチによる新しい研究が、 科学では、子宮がこれらの物理的な力をどのように検出し、分子レベルで反応するかを示します。今回の研究結果は、なぜ分娩が遅れたり、早すぎたりするのかを明らかにし、妊娠や出産の合併症の治療法を改善するための今後の取り組みの指針となる可能性がある。
生体信号としての圧力とストレッチ
「胎児が成長するにつれて、子宮は劇的に拡大し、その物理的な力は出産中にピークに達します」と、ハワード・ヒューズ医学研究所の研究員であり、スクリップス・リサーチの神経生物学の大統領寄附講座の上級著者であるアーデム・パタプティアン氏は言う。 「私たちの研究は、体が特別な圧力センサーに依存してこれらの合図を解釈し、調整された筋肉の活動に変換していることを示しています。」
パタプティアン氏は、生物が接触や圧力を感知できるようにする細胞センサーの特定により、2021年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。これらのセンサーは、PIEZO1 および PIEZO2 として知られるタンパク質から構築されたイオン チャネルであり、細胞が機械的な力に応答できるようにします。
出産における異なる役割を持つ 2 つのセンサー
新しい研究では、研究者らは、PIEZO1とPIEZO2が分娩中に別々ではあるが補完的なタスクを実行することを発見した。 PIEZO1 は主に子宮の平滑筋内で動作し、収縮が強まるにつれて圧力の上昇を検出します。対照的に、PIEZO2 は子宮頸部と膣の感覚神経に存在します。赤ちゃんがこれらの組織を伸ばすと活性化され、子宮の収縮を促進する神経反射が引き起こされます。
これらのセンサーが連携して、伸張と圧力を電気的および化学的信号に変換し、収縮を同期させるのに役立ちます。一方の経路が障害されても、もう一方の経路が部分的に補い、陣痛の継続を助けます。
力センサーを取り外すとどうなるか
これらのセンサーがどれほど重要であるかをテストするために、研究チームは、子宮の筋肉または周囲の感覚神経からPIEZO1とPIEZO2を選択的に除去したマウスモデルを使用した。小型の圧力センサーが、自然分娩時の収縮の強さとタイミングを測定しました。
両方の PIEZO タンパク質を欠損したマウスは、子宮内圧が低下し、出産が遅れることが示されました。これは、筋肉ベースのセンシングと神経ベースのセンシングが通常は連携して機能していることを示しています。両方のシステムが失われると、労働力が著しく損なわれます。
強い子宮収縮のための子宮の配線
さらなる研究により、PIEZO活性がギャップ結合を形成するタンパク質であるコネキシン43のレベルの調節に役立つことが明らかになりました。これらの微細なチャネルは隣接する平滑筋細胞を接続するため、平滑筋細胞は独立してではなく一緒に収縮します。 PIEZOシグナル伝達が減少すると、コネキシン43レベルが低下し、収縮の調整が困難になりました。
「コネキシン43は、すべての筋細胞が一緒に行動できるようにする配線です」と、筆頭著者でパタプティアン研究室の博士研究員であるユンシャオ・チャン氏は言う。 「そのつながりが弱まると、陣痛の強さが失われます。」
ヒト組織からの証拠
ヒト子宮組織のサンプルは、マウスで見られるものと同様の PIEZO1 および PIEZO2 発現パターンを示しました。これは、同等の力感知システムが人間の体内でも機能している可能性があることを示唆しています。この研究結果は、分娩を長引かせる弱い収縮または不規則な収縮を特徴とする陣痛問題の説明に役立つ可能性がある。
この結果は、感覚神経を完全に遮断すると分娩が長くなる可能性があるという臨床観察とも一致している。
「臨床現場では、感覚神経を完全にブロックすると分娩が大幅に長くなる可能性があるため、硬膜外麻酔は慎重に制御された用量で投与されます」とZhang氏は指摘する。 「私たちのデータはその現象を反映しています。感覚のPIEZO2経路を除去すると収縮が弱くなり、何らかの神経フィードバックが陣痛を促進することを示唆しています。」
労働者のケアに対する潜在的な影響
この研究は、陣痛と痛みを管理するための、より的を絞ったアプローチへの扉を開きます。研究者が PIEZO の活動を調整する安全な方法を開発できれば、必要に応じて収縮を遅らせたり強化したりできる可能性があります。早産のリスクがある人にとって、PIEZO1ブロッカーが開発されれば、細胞へのカルシウムの侵入を制限することで子宮の筋肉を弛緩させる現在の薬剤と併用できる可能性がある。一方で、PIEZOチャネルを活性化すると、停滞した陣痛の収縮を回復するのに役立つ可能性があります。
これらの応用はまだ遠いですが、根底にある生物学は明らかになりつつあります。
ホルモンと力がどのように連携するか
研究チームは現在、機械的センシングが妊娠中のホルモン制御とどのように相互作用するかを調査している。以前の研究では、子宮をリラックス状態に保つホルモンであるプロゲステロンが、PIEZO チャネルがアクティブな場合でもコネキシン 43 の発現を抑制する可能性があることが示されています。これは、陣痛が早く始まるのを防ぐのに役立ちます。妊娠の終わりに近づくとプロゲステロンのレベルが低下するため、PIEZO 駆動のカルシウム信号が分娩の開始に役立つ可能性があります。
「PIEZOチャンネルとホルモン信号は同じシステムの表裏の関係にあります」とZhang氏は指摘する。 「ホルモンが準備を整え、力センサーは子宮がいつどのくらい強く収縮するかを判断するのに役立ちます。」
分娩の神経経路のマッピング
子宮周囲のすべての神経に PIEZO2 が含まれているわけではないため、今後の研究は出産に関係する感覚神経ネットワークに焦点を当てていく予定です。いくつかは異なる信号に応答し、バックアップ システムとして機能する場合があります。収縮を促進する神経と痛みを伝達する神経を区別できれば、最終的には陣痛を遅らせない、より正確な鎮痛方法につながる可能性がある。
今のところ、今回の研究結果は、物理的な力を感知する身体の能力が接触やバランスを超えていることを浮き彫りにしている。また、生物学の最も重要なプロセスの 1 つにおいて中心的な役割を果たします。
「出産は、調整とタイミングがすべてであるプロセスです」とパタプーティアンは言います。 「私たちは今、子宮が筋肉とメトロノームの両方として機能し、陣痛が身体自身のリズムに確実に従うようにする仕組みを理解し始めています。」
パタプティアン氏とチャン氏に加えて、「PIEZOチャネルは機械的な力と出産時の子宮収縮を結びつける」という研究の著者には、セジャル・A・キニ氏、サッサン・A・ミシュカニアン氏、オレグ・ヤリシュキン氏、レンハオ・ルオ氏、サバ・ヘイダリ・セラジ氏、ベリナ・H・レオン氏、ユー・ワン氏、M・ロシオ・セルヴィン・ヴァンセス氏、ウィリアム・T・キーナン氏、ウトゥク氏が含まれる。 Scripps ResearchのSonmez、Manuel Sanchez-Alavez、Yuejia Liu、Xin Jin、Li Ye、Michael Petrascheck。カリフォルニア大学サンディエゴ校のダレン・J・リポミ氏。 WashU Medicine の Antonina I. Florova 氏と Sarah K. England 氏。
この研究は、Abide-Vividion Foundations によって支援されました。バクスター財団。 BRAIN イニシアチブ。チャン・ザッカーバーグ・イニシアチブ。ダナ財団。ドリス奨学生賞。ジョージ・E・ヒューイット医学研究財団博士研究員フェローシップ。ハワード・ヒューズ医学研究所の研究員。デーモン・ラニヨンがん研究財団のメルク・フェロー（DRG-2405-20）。国立衛生研究所（NIH所長新人革新者賞DP2DK128800、助成金R35 NS105067、R01 AT012051およびR01 AG067331）。国立科学財団 (助成金 CMMI-2135428); WashU 生殖標本処理および銀行取引バイオリポジトリ (ReProBank)。そしてホワイトホール財団。
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