科学者は、冠動脈疾患と闘うための新しい標的を報告します

心臓に栄養を供給する血管の内層にコレステロールと脂肪が蓄積し始めるとすぐに、血管に強度と柔軟性を与える平滑筋細胞が大きくなり、増殖し始めます。

この現象を研究している科学者は、これらの血管平滑筋細胞が助けようとしていると疑っていますが、これらの強力な細胞のこの異常な動作は、代わりに、米国で最も一般的なタイプの心臓病である冠動脈疾患に寄与しています.

少し悪循環の中で、冠動脈疾患の治療に使用されるステントやバイパス グラフトが同じ反応を引き起こす可能性があります。

今回、ジョージア医科大学の科学者たちは、細胞がどのようにしてこの不健康な成長を可能にし、新しい標的が介入するのかについての新しい洞察を報告しています.

私たちの血管の内側を覆う内皮細胞は、それらを包む血管平滑筋細胞の層と常に連絡を取り合っており、血圧を調節する上で重要な役割を果たしている. MCG の血管生物学センター。

たとえば、健康な状態では、2 つの細胞タイプは、運動しているために血管が少し拡張する時期についてのメッセージを共有しています。 血管疾患の初期、しかし会話は変化する、と米国心臓協会ジャーナルの研究の代表著者であるフオは言う サーキュレーション.

「彼らは何かがおかしいというメッセージを受け取ります」とフオは言い、既存の細胞は指数関数的に大きくなり、増殖を始めます。おそらくこれらの細胞は、コレステロールや脂肪から血液が流れるためのスペースをより多く作るために、これらの細胞は通常行いません。既存の通路を狭めています。

「通常、平滑筋細胞は強さを提供します…もし彼らがたくさん増殖し始めると、それは彼らのアイデンティティを変えます」とフオは言います.

理由が何であれ、その結果、血液の重要な通路がさらに狭くなり、傷がつき、病気が悪化します. そこで科学者たちは、不健康な反応を可能にするために必要な構成要素に注目しました。

彼らは、より多くのより大きな細胞を成長させるには、より多くの DNA が必要であることを知っていました。

RNA とそれらが産生するタンパク質。 これを実現するには、より多くのプリンが必要です。プリンは、体内で DNA のビルディング ブロックを作るために使用される 2 つの化合物のうちの 1 つで、この場合はアデニンとグアニンです。

彼らが知らなかったのは、これらの細胞が動脈疾患に直面したときにどのようにしてプリンをより多く作るかということだった、と Huo のポスドク研究員で研究の筆頭著者である Qian Ma 博士は言う。

細胞がプリンを生み出す基本的な方法は 2 つあります。

MCG の科学者は、このシナリオで高エネルギー消費の de novo プリン合成が増加することを発見した最初の研究者である、と Ma は言う. マウスとヒトの血管内の瘢痕組織とプラークで、フオ、マとその同僚は、プリン産生に不可欠な遺伝子である ATIC の発現が増加していることも発見しました。

彼らが ATIC を体全体および特に血管平滑筋細胞でノックアウトすると、プリン産生が阻害され、DNA と RNA の産生が減少し、その後の平滑筋細胞の増殖が減少しました。

ATICが少ないことの正味の効果は、アテローム性動脈硬化症と再狭窄の両方の動物モデルにおける瘢痕組織の形成、または血管の再狭窄（ステント自体の内部の蓄積を含む）の減少でした。それらを開いたままにするのに役立つステント。

「それは DNA の構成要素の 1 つを奪います」と Ma は言います。 「血管は正常なままでした。管腔は開いたままでした。」

この反応は、平滑筋細胞の増殖においてプリンの産生が重要な役割を果たしていることを示しており、介入すべき論理的なポイントとしてATICをペグしている、と科学者たちは述べている.

「私たちのモデルは、この ATIC が重要であり、標的にできることを示しています」と Ma は言います。

やるべきことはまだたくさんありますが、Huo は、ATIC 阻害剤が疾患プロセスの初期に最も効果を発揮するのではないかと考えています。異常なストレス テストで、血液中のコレステロールと脂肪が血管内に沈着し始めていることが示され、配置されたステントに阻害剤が適用されていることが示されます。病気の血管の内部は、それを管理する 1 つの良い方法です。

科学者たちは、疾病管理予防センターによると、米国の男性と女性の主要な死因である心臓病の主要な原因であるこの特徴的な心臓病の特定の阻害剤を作成するために、彼らの発見が医薬品開発者に刺激を与えることを望んでいます.

「私たちの役割は単に標的を提供することであり、他の人々が薬を生み出すでしょう」とマーは、コレステロールを下げるスタチンのような他のアプローチと組み合わせて使用​​される可能性のある治療法について語っています.

フオの研究室はまた、血管疾患が存在しない場合、平滑筋細胞がATICを含む多段階の生産プロセスではなく、はるかに低いタンパク質需要を満たすためにプリンリサイクルを使用することを選択するかどうかを調べることも計画しています.

科学者たちは、プリンをゼロから作ることは、急速に分裂する癌細胞でよく使用される方法であり、これらの細胞の一部ではATIC発現も高く、ATICも癌の論理的な治療標的になっているように思われる. 実際、古い化学療法薬メトトレキサートが機能すると考えられている方法の 1 つは、ATIC を阻害することですが、この薬には複数の標的があり、突然の視力喪失や発作などの深刻な副作用を引き起こす可能性があります。

「ストレス下にある腫瘍と平滑筋細胞はどちらも大量に増殖する必要があり、この経路を遮断すると増殖が抑制されます」と Ma 氏は言います。

新しい、より特異的な ATIC 阻害剤は、癌に対する研究のさまざまな段階にありますが、科学者は、これらの新しい阻害剤のいくつかを、高用量を含めて試してみたところ、明らかに強力ではなく、特異的でもなく、そのようなものを作るのに十分ではないと指摘しています。彼らが遺伝子操作で得た血管平滑筋細胞のポジティブな変化。

阻害剤は、皮膚細胞や消化管の内側を覆う細胞など、増殖が必要な細胞の働きを妨げる可能性があるため、どちらのシナリオでも長期的に使用することはできない可能性が高い、と Huo は付け加えた。 しかし、戦略的なポイントと限られた時間での治療は、正常に増殖している細胞でさえも傷つけてはなりません。

科学チームはまた、肺と心臓の右側の破壊的な高血圧である肺高血圧症におけるプリン産生の経路を研究しています.

研究によると、高レベルのATICは肝臓がんの生存率の低下と相関しており、ATICの発現をノックダウンするとがん細胞の増殖と移動が減少します。

冠動脈ステントは 1994 年からこの国で使用されており、血栓形成を抑える薬剤でコーティングされた薬剤溶出ステントは、5 年後に初めて使用されました。 ステントは、疾患のある冠状動脈がいくつかある患者に対する一次介入であり、ステントの必要性を引き起こしたのと同じプロセスのいくつかと、配置によって血管の内層に引き起こされた外傷によって閉塞する可能性があります。