肥満率は過去30年間で2倍以上になり、世界中の10億人以上の人々に影響を与えています。この一般的な状態は、2型糖尿病、心血管疾患、慢性腎疾患、癌など、他の代謝障害にも関連しています。現在の治療オプションには、ライフスタイルの介入、肥満手術、オゼンピックやWegovyなどのGLP-1薬物が含まれますが、多くの患者はこれらの治療にアクセスまたは完了したり、その後の減量を維持するのに苦労しています。
Salk Instituteの科学者は、健康と疾患の両方で役割を果たす身体全体に見られる分子の研究されていないクラスであるマイクロプロテインの新しい治療戦略を探しています。新しい研究では、研究者はCRISPR遺伝子編集を使用して何千もの脂肪細胞遺伝子をスクリーニングし、脂肪細胞の増殖または脂質蓄積のいずれかを調節するマイクロプロテインのコード（そのうちの1つが確認されたもの）をコードする可能性のある数十の遺伝子を見つけました。
で公開された調査結果 国立科学アカデミーの議事録 2025年8月7日に、肥満やその他の代謝障害を治療するための薬物標的として潜在的に機能する可能性のある新しいマイクロプロテインを特定します。この研究では、将来のマイクロプロテイン発見におけるCRISPRスクリーニングの価値も紹介されています。
「CRISPRスクリーニングは、治療標的になる可能性のある肥満と代謝に重要な要因を見つけるのに非常に効果的です」と、SalkのFrederik Paulsen博士の教授兼所有者であるAlan Saghatelianは述べています。 「これらの新しいスクリーニング技術により、マイクロプロテインが駆動するまったく新しいレベルの生物学的調節を明らかにすることができます。スクリーニングすればするほど、疾患関連のマイクロプロテインが増え、将来の医薬品開発の潜在的なターゲットがあります。」
現在の肥満と代謝障害治療
エネルギー消費がエネルギー消費を超えると、脂肪細胞はサイズと数の両方で成長する可能性があります。脂肪細胞は、脂質と呼ばれる脂肪分子の形で過剰なエネルギーを保存します。しかし、いくつかの過剰な貯蔵は管理可能ですが、多すぎると脂肪堆積物が体の周りに蓄積し、全身の炎症と臓器の機能障害につながる可能性があります。
多くの要因がこの複雑なエネルギー貯蔵システムを規制しています。問題は、どのようにしてそれらをすべて見つけ、どのようにして優れた治療候補を作る要因をフィルタリングするかということです。
これは、Salk科学者にとって長年の質問でした。実際、Salk教授のRonald Evansは何十年もそれに取り組んできました。エヴァンスは、PPARガンマの専門家であり、脂肪細胞の発達の重要な調節因子であり、糖尿病を治療するための強力な標的です。肥満を治療するためにPPARガンマを標的とするためにいくつかの薬が開発されていますが、体重増加や骨量減少などの副作用をもたらしました。理想的なPPARガンマベースの肥満治療は、まだ市場に出回っていません。
PPARガンマ薬が不足したとき、GLP-1薬が現場に入りました。 GLP-1は、マイクロプロテインと見なされるのに十分な小さいペプチドであり、血糖値と食欲調節因子として機能します。しかし、PPARガンマのように、GLP-1薬には筋肉の喪失や吐き気など、独自の欠点があります。それにもかかわらず、GLP-1薬物の人気は、肥満治療空間におけるマイクロプロテイン薬の有望な未来を示しています。
Saghatelianのチームは現在、マイクロプロテインを「暗い」から引き出す新しい遺伝子ツールを使用して、次のマイクロプロテイン治療を探しています。長年にわたり、ゲノムの長いストレッチは「ジャンク」と見なされてきたため、未開拓のままでした。しかし、最近の技術的進歩により、科学者はこれらの暗い部分を見て、マイクロプロテインの隠された世界を見つけることができました。
特に、Salkチームは革新的なCRISPRスクリーニングを使用して、マイクロプロテインの可能性のある「暗い」を洗い流しています。このアプローチは、脂質貯蔵と脂肪細胞生物学に関与する数千の潜在的なマイクロプロテインを同時に発見し、次のPPARガンマまたはGLP-1薬の検索を加速させることです。
CRISPRスクリーニングがマイクロプロテインの検索をどのように加速するか
CRISPRスクリーンは、細胞に対する関心のある遺伝子を切り取り、細胞が繁栄するか死ぬかを観察することにより機能します。これらの結果から、科学者は特定の遺伝子の重要性と機能を決定できます。この場合、Salkチームは、脂肪細胞の分化または増殖に関与するマイクロプロテインをコードする可能性のある遺伝子に興味がありました。
「私たちは、体の代謝プロセスに関するこれらすべての年の研究で行方不明になったものがあるかどうかを知りたかったのです」と、サガテリアンの研究室のポスドク研究者である第一著者のビクター・パイは言います。 「そして、CRISPRは、脂質の蓄積と脂肪細胞の発達に特に影響を与える興味深い機能的な遺伝子を選ぶことができます。」
新しい研究では、最初にこのコレクションを拡張して、脂肪前の細胞モデルから特定された追加のマイクロプロテインを含めました。特に、この新しいモデルは、脂肪前細胞から完全に成熟した脂肪細胞までの分化プロセスをキャプチャします。次に、研究者はCRISPRで細胞モデルをスクリーニングして、これらの潜在的なマイクロプロテインの数が脂肪細胞分化または増殖に関与しているかを判断しました。
「私たちはCRISPRを使用してマイクロプロテインを最初にスクリーニングしたわけではありません」とPai氏は付け加えます。
関心のあるマイクロプロテインと次のステップ
マウスモデルとCRISPRスクリーニングアプローチを使用して、チームは脂肪細胞生物学に関与する可能性のあるマイクロプロテインを特定しました。その後、別の実験でさらにプールをさらに狭め、脂肪細胞の分化中に脂質液滴形成に関与する38の潜在的なマイクロプロテイン（脂肪貯蔵の増加を示す）を作成しました。
この時点で、最終候補のマイクロプロテインはすべて依然として「潜在的な」マイクロプロテインでした。これは、遺伝的スクリーニングがマイクロプロテイン自体を見つけるのではなく、マイクロプロテインをコードする可能性のある遺伝子を見つけるためです。このアプローチは、それ以外の場合は非常に小さいマイクロプロテインを見つけるのに役立つ回避策ですが、それはまた、スクリーニングされたマイクロプロテインが機能的かどうかを確認するためにさらなるテストを必要とすることを意味します。
そして、それがSalkチームが次にしたことです。彼らはテストするためにいくつかの最終候補のマイクロプロテインを選び、それを検証することができました。 PAIは、脂肪細胞-Smorf-1183と呼ばれるこの新しいマイクロプロテインを仮定し、脂肪細胞（脂肪細胞とも呼ばれる）の脂質液滴形成に影響します。
脂肪細胞-Smorf-1183の検証は、肥満における脂質の蓄積と脂肪細胞の調節に関与するより多くのマイクロプロテインを特定するための刺激的なステップです。また、CRISPRは、脂肪細胞生物学、肥満、および代謝に関与するマイクロプロテインを見つけるための効果的なツールであることも確認しています。
「それが研究の目標ですよね？」 Saghatelianは言います。 「あなたは続けています。発見を強化するためのより良いテクノロジーとより良いワークフローを確立し、最終的には治療結果をラインにするため、それは絶え間ない改善プロセスです。」
次に、研究者は人間の脂肪細胞で研究を繰り返します。彼らはまた、彼らの成功が他の人がCRISPRスクリーニングを使用して暗闇からマイクロプロテインを引き出し続けるように促すことを望んでいます – これは今まで「ジャンク」DNAの重要ではないビットと考えられていました。
新しい細胞ライブラリのさらなる検証またはスクリーニングは、潜在的な薬物候補のリストを拡大し、将来の新しく改善された肥満と代謝障害の治療の段階を設定します。
他の著者には、ヘイゼル・シャン、シンシア・ドナルドソン、ジョーン・ヴォーン、エドゥアルド・V・デ・ソウザ、キャロリン・オコナー、ミシェル・リームのサークが含まれます。スクリップス研究所のアントニオ・ピントとジョリーン・ディードリッヒ。
この作業は、国立衛生研究所（F32 DK132927、RC2 DK129961、R01 DK106210、R01 GM102491、RF1 AG086547、NCIがんセンターP30 014195、S10-OD03689およびS10-OD034268）によってサポートされていました。ラリーとキャロルグリーンフィールドテクノロジーファンド。
1754802230
#科学者は体重を減らす方法を変える可能性のある小さな分子を見つけました
2025-08-10 04:33:00