UCサンディエゴの研究者による新しい研究は、かつてアルツハイマー病のバイオマーカーのみと見なされていた遺伝子PHGDHが、新たに発見された非酵素機能を通じて脳の遺伝子調節を破壊することにより、実際に直接的な因果的役割を果たしていることを示しています。 AIを使用して、彼らはこの「月明かり」の関数を標的とする薬物候補のNCT-503を特定し、マウスモデルでのアルツハイマー病の進行を大幅に遅くしました。クレジット：scitechdaily.com
研究者は、PHGDH遺伝子がアルツハイマー病を直接引き起こし、遺伝子の隠された機能を標的とすることで疾患を早期に治療するのに役立つ薬物様分子NCT-503を発見したことを発見しました。
調査結果は4月23日にジャーナルで公開されました 細胞。
アルツハイマー病は、65歳以上の9人に約1人に影響を及ぼし、認知症の最も一般的な形態です。特定の遺伝的突然変異はアルツハイマー病を引き起こすことが知られていますが、これらの症例は合計のごく一部しか表していません。アルツハイマー病のほとんどの人は、確立された疾患を引き起こす遺伝子のいずれにおいても突然変異を持ちません。これらの散発的または「自発的な」症例は、根本的な原因がほとんど知られていないため、科学者が長い間困惑しています。
これらの原因を発見すると、最終的に医療が改善される可能性があります。
「残念ながら、アルツハイマー病の治療オプションは非常に限られています。そして、治療反応は現時点では顕著ではありません」と、UCサンディエゴジェイコブスエンジニアリングスクールのShu Chien-gene Lay Departureの教授であるSheng Zhong氏は述べています。
この再現性のある相関に興味をそそられた研究チームは、この最新の研究で因果効果があったかどうかを調査することを決定しました。マウスとヒトの脳オルガノイドを使用して、研究者は、PHGDH発現の量を変化させると、アルツハイマー病に結果的な影響があることを発見しました。レベルが低いことは疾患の進行が少なく、レベルを上げると疾患の進行が増えました。したがって、研究者は、PHGDHが実際に自発的なアルツハイマー病の因果遺伝子であることを確立しました。
月明かりの役割
PHGDHは、必須アミノ酸と神経伝達物質であるセリンの産生のための酵素キーを作成します。 PHGDHの酵素活性はその唯一の既知の役割であったため、研究者は、その代謝機能をアルツハイマー病の結果に接続しなければならないと仮定しました。ただし、非常に失敗するように設計されたすべての実験。
「当時、私たちの研究は壁にぶつかりましたが、それがどんなメカニズムであるかの手がかりがありませんでした」とZhong氏は言いました。
しかし、PHGDHに焦点を合わせていなかった彼の研究室での別のアルツハイマー病プロジェクトは、これをすべて変えました。 1年前、そのプロジェクトはアルツハイマー病の特徴を明らかにしました。細胞が特定の役割を実行するためにオン /オフを制御するプロセスでの脳の広範な不均衡。
研究者は、PHGDHがそのプロセスで未知の規制の役割を持っているかどうかに興味があり、彼らは現代AIに助けを求めました。
AIを使用すると、PHGDHタンパク質の3次元構造を視覚化できました。その構造内で、彼らはタンパク質が既知の転写因子のクラスで既知のDNA結合ドメインに非常に似た下部構造を持っていることを発見しました。類似性は構造のみにあり、タンパク質配列ではありません。
Zhong氏は、「この発見をするために、3次元構造を非常に正確に策定することを、現代のAIに本当に要求しました。」
それはチームの以前の研究と結びついています：PHGDH遺伝子は、コントロール脳と比較してアルツハイマー病患者の脳でより多くのタンパク質を産生し、脳内のタンパク質のそれらの増加は不均衡を引き起こしました。誰もがPHGDH遺伝子を持っている間、違いは遺伝子の発現レベル、またはそれによって作られたタンパク質の数に帰着します。
治療オプション
研究者がメカニズムを明らかにしたので、彼らは介入する方法を見つけて、おそらく病気を標的にするのに役立つ治療候補を特定したかったのです。
多くの現在の治療法は、脳内のベータアミロイドと呼ばれる粘着性タンパク質の異常な蓄積の治療に焦点を当てていますが、一部の研究では、これらのプラークの治療は効果がないことを示唆しています。本質的には蓄積の段階では、治療は遅すぎます。しかし、この研究で発見された重要な経路は上流であるため、この経路を防ぐことで、そもそもアミロイドプラーク形成を減らすことができます。
PHGDHが非常に重要な酵素であることを考えると、その阻害剤の可能性に関する過去の研究があります。 NCT-503として知られる1つの小分子は、PHGDHの酵素活性（セリンの生産）を妨害するのにあまり効果的ではないため、研究者に際立っていました。 NCT-503はまた、望ましい特性である血液脳barrierに浸透することもできます。
彼らは、3次元の視覚化とモデリングのために再びAIに目を向けました。彼らは、NCT-503がバインディングポケットのおかげで、PHGDHのDNA結合の下部構造にアクセスできることを発見しました。より多くのテストで、彼らはNCT-503が実際にPHGDHの規制の役割を阻害することを見ました。
研究者がアルツハイマー病の2つのマウスモデルでNCT-503をテストしたとき、彼らはそれがアルツハイマー病の進行を有意に緩和することを見ました。治療されたマウスは、記憶と不安検査の実質的な改善を示しました。これらの検査は、アルツハイマー病患者の患者が認知機能低下と不安の増加に苦しんでいるために選択されました。
研究者は、彼らの研究の制限を認めています。 1つは、自発的なアルツハイマー病に完全な動物モデルがないことです。それらは、利用可能なマウスモデルでのみNCT-503をテストすることができます。これは、既知の疾患を引き起こす遺伝子に変異を持つものです。
それでも、Zhongによると、結果は有望です。
「現在、臨床検査にさらに発展する可能性がある有効性が実証された治療候補があります」とZhong氏は述べています。 「将来の治療法への発達のために活用できる可能性のある小分子のまったく新しいクラスがあるかもしれません。」
小分子の利点は、注入を必要とする現在の治療とは異なり、彼が付け加えたと彼は付け加えた。
次のステップは、化合物を最適化し、FDAインド有名な研究に導くことです。
参照：「PHGDHによる転写調節は、アルツハイマー病におけるアミロイド病理を駆動する」Junchen Chen、Fatemeh Hadi、Xingzhao Wen、Wenxin Zhao、Ming Xu、Shanghai Xue、Pei Lin、Riccardo Calandrelli、John Lich、Zhixu、Zhixu、Zhixu、Zhixuarsのaman Liu、Xu Chen、Sheng Zhong、2025年4月23日、 細胞。
doi：10.1016/j.cell.2025.03.045
この研究は、国立衛生研究所によって資金提供されました。
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2025-05-10 15:12:00