健康

科学者は、がんの分子を再活性化する方法を発見します「キルスイッチ」

前mRNAから削除されている毒エクソンのグラフィックイラスト。毒エクソンの除外により、腫瘍が成長することができます。クレジット：ジャクソン研究所 代替RNAスプライシングは、同じ映像からシーンを切断して並べ替えて、映画の異なるバージョンを作成するようなものです。編集者は、どのシーンを維持し、どのシーンを除外するかを選択することにより、ドラマ、コメディ、またはスリラーを作成することができます。同様に、細胞はさまざまな方法でRNAをスプライスして、単一の遺伝子からさまざまなタンパク質を生成し、ニーズに基づいて機能を微調整します。ただし、がんがスクリプトを書き換えると、このプロセスは不正になり、腫瘍の成長と生存を促進します。 最近の研究で 報告されています の2月15日号 自然コミュニケーション、ジャクソン研究所（JAX）とUConnの健康の科学者は、がんがRNAのこの厳密に調節されたスプライシングと再配置をハイジャックするだけでなく、攻撃的で治療が困難な腫瘍を遅くするか縮小する可能性のある潜在的な治療戦略を導入することを示しています。この発見は、攻撃的な癌をどのように治療するかを変えることができます。 トリプルネガティブ乳がん そして確かです 脳腫瘍、現在の治療オプションが制限されています。 この作品の中心にあるのは、JAXの准教授であり、NCIが指定したJax Cancer Centerの共同プログラムリーダーであるOlgaAnczukówが率いており、タンパク質生産のための自然独自の「オフスイッチ」であるPoison Exonsと呼ばれる小さな遺伝的要素です。これらのエクソンがRNAメッセージに含まれると、タンパク質を作る前に破壊を引き起こします。で 健康な細胞、ポイズンエクソンは、重要なタンパク質のレベルを調節し、遺伝子機械を抑制します。しかし、がんでは、この安全メカニズムはしばしば失敗します。 Anczukówと彼女のチーム、Nathan Leclair、MD/Ph.D。 UCONN Healthの大学院生と研究を主導したジャクソン研究所と、彼の専門知識を貢献したスタッフの研究者であるMattia Brugioloは、それを発見しました。 癌細胞 毒を抑制します エクソン Tra2βと呼ばれる重要な遺伝子の活性。そのため、TRA2βタンパク質のレベルは癌細胞内で増加し、腫瘍の増殖を引き起こします。 さらに、チームは、毒エクソンのレベルと患者の転帰との間に相関があることを発見しました。 「TRA2β遺伝子への低レベルの毒エクソン包含は、多くの異なる癌タイプ、特に攻撃的で治療が困難な癌において低い結果と関連していることを初めて示しました」とAnczukówは述べました。これらには含まれます 乳癌、脳腫瘍、 卵巣がん、皮膚がん、白血病、および 結腸直腸癌、Anczukówは説明しました。 Anczuków、Leclair、およびBrugioloは、Tra2β遺伝子に毒エクソンを含めることができるかどうかを確認し、キルスイッチを再活性化しました。彼らは、特定の方法で毒エクソンの包含を増加させるように設計できる、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASOS） - シンテティックRNAフラグメントで答えを見つけました。癌細胞に導入されると、ASOSは遺伝的スイッチを効果的に反転させ、過剰なTRA2βRNAを分解し、腫瘍の進行を阻害する体の自然な能力を回復しました。 「ASOSは毒エクソンの包含を急速に高めることができ、本質的にがん細胞を抑制して独自の成長信号をオフにすることがわかった」とLeclair氏は述べた。 「これらの毒エクソンはレオスタットのように機能し、タンパク質レベルを迅速に調整します。これにより、ASOSは攻撃的な癌の非常に正確で効果的な治療法になります。」 興味深いことに、研究者がCRISPR遺伝子編集を使用してTRA2βタンパク質を完全に除去したとき、腫瘍は成長し続けます。タンパク質ではなくRNAを標的とすることは、より効果的なアプローチになる可能性があります。 「これは、毒物を含むRNAがTRA2βを沈黙させるだけではないことを教えてくれます」とAnczukówは説明しました。 「他のRNA結合タンパク質を隔離し、癌細胞にとってさらに有毒な環境を作り出す可能性があります。」 さらなる研究では、ASOベースの治療法を改良し、腫瘍への分娩を調査します。ただし、予備データは、ASOが非常に特異的であり、正常な細胞機能を妨げないことを示唆しており、将来の癌治療の有望な候補者になっています。 詳細：…