ピッツバーグ大学の研究者は、低酸素と高い酸性度を特徴とする腫瘍内の過酷な環境がT細胞のミトコンドリアのストレスを誘発し、テロメアに損傷を与え、T細胞の枯渇を促進する活性酸素種（ROS）を放出することを発見しました。クレジット：ShutterStock
テロメアダメージはT細胞の疲労を促進します。抗酸化物質は、マウスの癌と戦う強度を回復しました。
腫瘍環境は、癌と戦う免疫細胞に重いストレスをかけます。限られた酸素、酸性度の上昇、および細胞のエネルギー生産者であるミトコンドリアの過負荷を過負荷にする他の過酷な状態は、T細胞疲労に寄与し、がんの結果を悪化させます。
の新しい研究 免疫ピッツバーグ大学の研究者が率いると、これらの状態がミトコンドリアが反応性酸素種（ROS）を放出するように促すことをマウスで示しました。これらの分子は核に移動し、テロメアを損傷し、最終的にT細胞を機能不全の状態に押し込みます。
「この研究に関する本当にエキサイティングな部分は、標的抗酸化物質を介してテロメアの損傷を防ぐことにより、T細胞機能を救うことができるということです」と、ピット免疫学およびUPMCヒルマンがんセンターの教授であるDayana Rivadeneira首相は述べました。 「これにより、癌免疫療法の有効性を改善するために、新しい治療法への扉が開かれます。」
緑色のテロメアを示すマウスT細胞の染色体。クレジット：Rivadeneira et al。 （2025）免疫
予期しないミトコンドリア接続
リバデネイラと上級作家のグレッグ・デルゴフは、ピット免疫学およびUPMCヒルマンの教授であり、もともとテロメアを調査する予定はありませんでした。彼らの最初の焦点は、ミトコンドリアの損傷がT細胞のパフォーマンスにどのように影響するかにありました。ピット薬理化学生物学局の教授であるパトリシア・オプレスコと、カーネギー・メロン大学の生物科学と化学の教授である故マルセル・ブルーシェスとの協力は、テロメアの損傷を含むように研究を拡大しました。
Dayana Rivadeneira、ピッツバーグ大学免疫学部およびUPMCヒルマンがんセンターの助教授。クレジット：ピッツバーグ大学
これを探索するために、チームは、遠赤色光にさらされたときにテロメアまたはミトコンドリアのいずれかで高度に局所的な酸化的損傷を引き起こす遺伝子系でマウスを設計しました。
「私たちが見つけたことは驚くべきものでした」とデルゴフは言いました。 「ミトコンドリアやテロメアを損傷したかどうかにかかわらず、同じ結果が得られました。機能不全のT細胞。細胞のエンジンと細胞の脳、ミトコンドリア、核の間にクロストークがあります。これは、少なくとも免疫系では必ずしも感謝していなかったものです。」
「ミトコンドリアに損傷を与えると、最初に損傷を受けるのはテロメアです」とリバデネイラは付け加えました。 「そして、同様に、テロメアに損傷を与えると、彼らはミトコンドリアに戻って、セルにシャットダウンして疲れ果てるように指示するプログラムを開始します。」
機能を回復するための抗酸化療法
ROS – 細胞損傷を引き起こす非常に反応性のある酸素分子 – がテロメアの損傷の原因であるため、DelgoffeとRivadeneiraはROSに好ましい抗酸化物質がT細胞機能を保護または回復できると仮定した。
テロメアでROSを特異的に中和するために、マウスT細胞を採取し、テロメアに存在する別のタンパク質に抗酸化タンパク質をつなぎ合わせました。これらのT細胞を攻撃的な形態の黒色腫でマウスに注入すると、動物は通常のT細胞よりもはるかに優れた生存と腫瘍がありました。
CAR-T療法の可能性
研究者によると、この抗酸化アプローチは、CAR-T療法に適用できます。これは、患者のT細胞を摂取し、それらをよりよく認識するために患者のT細胞をよりよく認識することを伴います。
「このアプローチを標準のCar-Tプロトコルに簡単に組み込むことができるため、この研究は非常に翻訳可能です」とDelgoffe氏は述べています。 「あなたはがんと闘う能力を改善するために遺伝的にT細胞を工学的に工学的にしているが、酸化的損傷に対する防弾をすることもできます。」
左の写真 – 緑色のテロメアを示すマウスT細胞の染色体。クレジット：Rivadeneira et al。 （2025）免疫。右の写真、ダヤナ・リバデネイラ（左）、グレッグ・デルゴフ。クレジット：ピッツバーグ大学
現在、研究者は、ヒトT細胞を変更するための同様のテロメア特異的抗酸化アプローチの開発に取り組んでおり、最終的には臨床試験でテストしたいと考えています。
彼女の新しく発売されたラボでは、リバデネイラはテロメアの健康が免疫系と癌の結果にどのように影響するかをより広く調査する予定です。関心のある領域の1つは、化学療法がテロメアを損傷することによりT細胞機能をどのように変化させるか、これが患者が免疫療法に反応するかどうかに影響を与える可能性があるかどうかを理解することです。
参照：「酸化ストレス誘発テロメア不安定性が癌の細胞機能障害を促進する」ダヤナB.リバデネイラ、サンジャナトーサル、ケビンクアン、ウィリアムG.ガン、ビクトリアG.ディーン、ビンシアンXie、アンジェリーナパリス、アンドリューC.マクガバー、ケリースペール、ケリースパー、ケリースペールパトリシア・L・オプレスコとグレッグ・M・デルゴフ、2025年9月9日、 免疫。
doi：10.1016/j.immune.2025.08.008
資金調達：NIH/国立衛生研究所、がん研究所、マーク財団がん研究
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2025-09-15 21:16:00