科学者たちはマウスの腎臓障害を回復させ、次は人間にも期待を寄せる

ユタ保健大学 (U of U Health) の研究者らは、セラミドと呼ばれる脂肪分子が、腎臓細胞にエネルギーを供給するミトコンドリアに損傷を与えることによって AKI を引き起こすことを発見しました。研究チームは、セラミドの処理方法を変えるように設計された予備薬候補を使用することで、マウスのミトコンドリア構造を保護し、腎損傷を防止した。

「セラミドを不活性化することで、急性腎障害の病態を完全に逆転させました」と、ユタ大学保健学部の栄養・統合生理学学部の名誉教授兼学部長であり、この研究の主任著者であるスコット・サマーズ博士は語る。 「私たちは唖然としました。腎臓の機能が正常を保っていただけでなく、ミトコンドリアも無傷だったのです」とサマーズ氏は言う。 「それは本当に驚くべきことでした。」

結果は、 細胞の代謝。

セラミドのスパイクは早期警告として機能する可能性があります

サマーズ研究室の以前の研究では、セラミドが心臓や肝臓などの臓器に害を及ぼす可能性があることが示されています。研究者らがAKIモデルのセラミドを測定したところ、マウスとヒトの尿サンプルの両方で、損傷後にレベルが急激に上昇するという強い関連性を発見した。

「腎損傷ではセラミドレベルが非常に上昇します」と、この研究の筆頭著者であるレベッカ・ニコルソン博士は言う。同博士は、U of U Healthで栄養学と統合生理学を専攻する大学院生として研究を完了し、現在はArc Instituteの博士研究員である。 「腎臓が損傷を受けるとセラミド値は急速に上昇し、損傷の重篤度に応じて上昇します。腎臓の損傷が重くなるほど、セラミドのレベルは高くなります。」

これらの発見は、尿中セラミドがAKIの初期バイオマーカーとして機能する可能性があり、臨床医に心臓手術の準備をしている患者を含む脆弱な患者を症状が始まる前に特定するツールを提供することを示している。 「患者が AKI のリスクが高いとわかっている手術を受けている場合、実際に AKI にかかるかどうかをより正確に予測できるようになります」とニコルソン氏は言う。

セラミド生成の変化により腎機能が保護される

研究チームは、セラミド生成を制御する遺伝子プログラムを変更することで、マウスモデルの腎損傷をほぼ解消した。この変化により、通常は深刻な損傷を引き起こす条件下でもAKIを発症しない「スーパーマウス」が生み出された。

次に研究者らは、サマーズ氏の共同設立者であるCentaurus Therapeutics社が開発したセラミド低下薬候補を試験した。事前に治療を受けたマウスは腎損傷を回避し、正常な腎機能を維持し、活発な状態を保ち、顕微鏡下で腎臓が正常に近い状態に見えました。ニコルソン教授は、彼らのモデルは腎臓に極度のストレスを与えており、「マウスが損傷から守られたことは非常に注目に値する」と指摘している。

「これらのマウスは信じられないほど見えました」とサマーズ氏は付け加えた。

研究チームは、セラミドがエネルギー生成を担う細胞の一部であるミトコンドリアに悪影響を及ぼすことを発見した。腎臓細胞内の損傷を受けたミトコンドリアは変形し、機能が低下します。セラミド生成を調整することで、遺伝的であろうと薬物によるものであろうと、ミトコンドリアは無傷で維持され、緊張下でも機能します。

ミトコンドリアの健康を標的とした将来の治療法の可能性

サマーズ教授は、この研究で使用された化合物はヒトの臨床試験に入ったセラミド低下薬と密接に関連しているが、同一ではないと説明している。同氏は、マウスの結果が必ずしも人間の結果を予測するとは限らず、安全性を確認するにはさらなる研究が必要であると強調した。

「私たちはこのバックアップ化合物の保護効果に非常に興奮していますが、まだ前臨床段階です」とサマーズ氏は言う。 「私たちは、患者に投与する前に、このアプローチが本当に安全であることを確認するために慎重であり、デューデリジェンスを行う必要があります。」

それでも、研究者たちはこの発見に勇気づけられている。この結果が人々にも適用されれば、約4分の1がAKIを経験している心臓手術を受ける患者など、AKIのリスクが高い人々にこの薬が事前に投与される可能性がある。

この薬はミトコンドリアの健康を維持することで効果があると思われるため、研究チームはこのアプローチがミトコンドリアの機能不全に関連する他の疾患にも関連性がある可能性があると考えている。

「ミトコンドリアの問題は、心不全、糖尿病、脂肪肝疾患など、非常に多くの病気に現れます」とサマーズ氏は言う。 「したがって、ミトコンドリアの健康を本当に回復できれば、その影響は計り知れないものになる可能性があります。」

この結果は、Cell Metabolism 誌に「セラミド骨格の治療的リモデリングが腎臓損傷を防ぐ」として掲載されています。

資金提供と情報開示

この研究は、NCRR Shared Instrument Grant、腎臓精密医療プロジェクト、および国立がん研究所 (P30CA042014、CA272529)、国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所 (DK115824、DK116888、DK116450、DK130296、 DK108833、DK112826、1F31DK134088および5T32DK091317）、および国立総合医科学研究所（3R35GM131854および3R35GM131854-04S1）。追加の支援は、若年性糖尿病研究財団 (JDRF 3-SRA-2019-768-AB および WLH への JDRF 3-SRA-2019-768-AB)、バロウズウェルカム基金ポスドク多様性強化プログラム (1058616)、アメリカ糖尿病協会、アメリカ心臓協会、マーゴリス財団、およびユタ大学糖尿病学会から提供されました。代謝研究センター著者らは、内容は著者らの責任であり、必ずしも国立衛生研究所の見解を反映しているわけではないと述べています。

Scott Summers と Jeremy Blitzer は、Centaurus Therapeutics の共同創設者であり株主です。 Liping Wang も株主です。 DN と Blitzer は、Centaurus Therapeutics, Inc. にライセンス供与された米国特許 1177684、11597715、および 11135207 の発明者として記載されています。