科学者たちはついにこのアルツハイマー病薬が実際にどのように作用するかを明らかにする

「私たちの研究は、この抗アミロイド抗体療法がアルツハイマー病にどのように作用するかを明確に実証した最初の研究です。この療法の有効性は、ミクログリアを活性化してアミロイド斑を効果的に除去する抗体のFcフラグメントに依存していることを示しています」と、この研究の共同筆頭著者であるジュリア・アルベルティーニ博士は述べている。 「Fcフラグメントは、ミクログリアがプラークの近くにあるときにそれを固定するアンカーとして機能し、その結果、これらの細胞はより効率的にプラークを除去するように再プログラムされます。」

アルツハイマー病とミクログリアの役割

世界中で 5,500 万人以上の人々がアルツハイマー病に罹患しています。アルツハイマー病は、脳内のアミロイド斑の蓄積によって引き起こされます。これらの有毒タンパク質クラスターはニューロンに損傷を与え、最終的には認知症を引き起こします。ミクログリアは自然にこれらのプラークの周りに集まりますが、通常はそれらを効果的に除去することはできません。これに応えて、研究者たちは、この必須の免疫機能を回復することを目的とした治療法を開発してきました。

抗体療法と Fc フラグメント

レカネマブは、アミロイドベータ斑を標的とし、疾患の進行を遅らせることを目的とした治療法の 1 つであり、すでに FDA の承認を受けています。しかし、副作用によりその全体的な利点は限られており、これまでその正確な作用機序は不明のままでした。

抗体は 2 つの主要な部分で構成されています。 1 つの部分はアミロイド斑などの特定の標的に結合し、もう 1 つの部分である Fc フラグメントは免疫系に信号を送ります。以前の研究では、ミクログリアがプラークの除去に役割を果たすことが示唆されていましたが、ミクログリアの活性とレカネマブの有効性を結び付ける直接的な証拠は欠けていました。一部の科学者は、Fc フラグメントが関与しなくてもプラーク除去が可能であると提案していました。バート・デ・ストルーパー教授率いるチームは、ミクログリアが無傷で機能している場合にのみ反応するため、この断片が不可欠であることを実証した。

これを調査するために、研究者らはヒトミクログリア細胞を含む特別に設計されたアルツハイマー病マウスモデルを使用した。これにより、レカネマブがどのようにヒト免疫細胞と相互作用し、プラーク除去を促進するかを詳しく観察することができました。 Fc フラグメントが除去されると、抗体はもはや何の効果も持たなくなりました。

「制御された実験モデル内でヒトミクログリアを使用したという事実は、私たちの研究の大きな強みでした。これにより、患者に使用されたまさに抗体をテストし、前例のない解像度でヒト特異的反応を観察することができました」と共筆著者のマグダレナ・ジェロンカ氏は付け加えた。

脳のプラーク除去プロセスの内部

次にチームは、このハイブリッドモデルにおいて、活性化されたミクログリアが実際にアミロイド斑をどのように除去するかを調べた。彼らは、食作用やリソソーム活性など、この浄化に関与する重要な細胞プロセスを特定しました。これらのプロセスは、Fc フラグメントが存在する場合にのみトリガーされました。それがなければ、ミクログリアは不活性なままです。

研究者らは、単一細胞および空間トランスクリプトミクスなどの高度な技術を使用して、効果的なプラーク除去に関連するミクログリアの特定の遺伝子活性パターンも特定しました。このパターンには遺伝子 SPP1 の強力な発現が含まれており、Stein Aerts lab (VIB-KU Leuven) が開発した方法である NOVA-ST を使用して明らかにされました。

より安全でより効果的なアルツハイマー病治療を目指して

プラークの除去に関与するミクログリアのプログラムを正確に定義することにより、この研究結果はアルツハイマー病の新しい治療戦略を示唆しています。将来の治療法では、抗体に頼らずにミクログリアを直接活性化できる可能性があります。

「これは、抗体を必要とせずにミクログリアを活性化する可能性のある将来の治療法への扉を開きます。Fcフラグメントの重要性を理解することは、次世代のアルツハイマー病薬の設計を導くのに役立ちます」とバート・デ・ストルーパー教授は結論づけた。

VIB-KU ルーヴェン脳・疾患研究センターで実施された研究は、欧州研究評議会 (ERC)、米国アルツハイマー病協会、フランダース研究財団 (FWO)、エリザベス女王神経科学医療財団、スティヒティング アルツハイマー オンダーズーク — アルツハイマー研究財団 (STOPALZHEIMER.BE)、ルーヴェン KU、VIB、および英国認知症研究所大学カレッジの支援を受けました。ロンドン。